Thrombophilie

Thrombophilie constitutionnelle: traitement, symptômes et causes

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Une thrombophilie constitutionnelle est retrouvée chez environ 35 % des patients présentant une thrombose veineuse[1]. Ces facteurs de risque de thrombose sont congénitaux ou acquis[5] (tableau I). Ils peuvent être associés entre eux et/ou associés à la présence de facteurs de risque favorisants, soulignant l’origine multifactorielle de la thrombose.

Thrombophilie constitutionnelle

Causes de thrombophilies constitutionnelles

Elles peuvent être dues à des déficits en inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéines C ou S), à un défaut de réponse à un inhibiteur de la coagulation (résistance à la protéine C activée par mutation du facteur V, facteur V Leiden), à une augmentation d’un facteur de coagulation (augmentation du taux de facteur II par mutation du gène de la prothrombine).

Déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation

L’antithrombine est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation, elle inhibe la thrombine, mais aussi différents facteurs activés de la coagulation. L’héparine agit indirectement en multipliant par un facteur 2000 la vitesse d’inhibition de la thrombine. La protéine C, après son activation par la thrombine fixée à la thrombomoduline, présente à la surface des cellules endothéliales, inhibe les facteurs Va et VIIIa de la coagulation. Cette inactivation à la surface des phospholipides nécessite la présence de protéine S.

Résistance à la protéine C activée

La résistance à la protéine C activée décrite en 1993 par Dahlback se mesure par un allongement insuffisant du temps de céphaline + activateur (TCA) en présence de protéine C. Cette résistance est associée, dans près de 100 % des cas, à une mutation ponctuelle du gène du facteur V, mutation Arg506Gln ou facteur V Leiden, du nom de la ville où elle a été décrite. Cette mutation ralentit l’inactivation du Va par la protéine C activée.

Mutation ponctuelle du gène de la prothrombine

Un séquençage systématique des gènes candidats au risque de thrombose a permis d’identifier une mutation ponctuelle du gène de la prothrombine (20210 G ® A). Cette mutation est associée à une augmentation du taux de la prothrombine ou facteur II, cette augmentation favorisant l’apparition de thromboses.

Autres anomalies constitutionnelles associées à un risque de thrombose

Hyperhomocystéinémie

L’hyperhomocystéinémie est reconnue comme facteur de risque de thrombose veineuse : un taux supérieur à 18,5 pmol/L multiplie par deux le risque de thrombose veineuse. L’association de l’hyperhomocystéinémie à une autre altération héréditaire pourrait majorer ce risque. L’hyperhomocystéinémie peut être due à des causes génétiques et/ou acquises : carence d’apport vitaminique (B6, B12, acide folique), insuffisance rénale, polymorphisme d’un des gènes du métabolisme de la méthionine. Le plus fréquent est le variant (677 C ® T) du gène de la méthylène tétrahydro-folate réductase (MTHFR) qui entraîne la thermolabilité de la MTHFR et l’hyperhomocystéi-némie. Cette mutation de la MTHFR est très fréquente: 10% d’homozygotes, 35% d’hétérozygotes sont présents dans la population générale.

Augmentation du facteur VIII

Un taux élevé de facteur V1H supérieur à 150 %, en dehors de toute pathologie inflammatoire, est proposé par l’équipe de Leiden comme facteur de risque, multipliant par 2,7 fois le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) : une augmentation du facteur V111 supérieure à 150 % est retrouvée chez 10 % de la population témoin et 25 % de la population présentant une TVP. De nouvelles études prospectives sont nécessaires pour mieux évaluer le risque thrombotique de l’augmentation du facteur V111.

Mutations de la thrombomoduline

La thrombomoduline présente dans les cellules endothéliales fixe la thrombine qui perd ainsi ses propriétés coagulantes et, dans un même temps, le complexe thrombine-thrombomoduline active la protéine C. Deux mutations de la thrombomoduline ont été rapportées chez des patients présentant des accidents thromboemboliques (ATE) veineux.

Altération dufibrinogène, du plasminogène

Des anomalies du fibrinogène (dysfibrinogénémie), du plasminogène (hypo- ou dysplas-minogénémie) sont rarement décrites au sein des cohortes de patients présentant des TVP. Leur relation au risque veineux est mal démontrée.

Fréquence et expression clinique de la thrombophilie

Ces anomalies se transmettent sur un mode autosomal dominant, et sont le plus souvent hétérozygotes. Leur fréquence dans la population témoin et chez les sujets présentant des thromboses veineuses est donnée dans le tableau 11. Les déficits en antithrombine, protéines C et S ainsi que les résistances à la protéine C activée sont associés à la survenue de thromboses presque exclusivement veineuses. 1l s’agit de thromboses profondes ou superficielles, d’embolies pulmonaires. Les thromboses dans d’autres territoires (thrombose veineuse mésentérique et thrombose veineuse cérébrale) sont plus rares et représentent moins de 5 % des ATE. Des thromboses artérielles peuvent parfois être observées, plus particulièrement dans les déficits en protéines C et S. Les thromboses sont exceptionnelles dans la petite enfance, en dehors du déficit en protéine C homozygote qui peut se manifester dès la naissance par un purpura fulminans. Les TVP apparaissent volontiers avant 40 ans, sont souvent récidivantes, peuvent être spontanées ou plus fréquemment favorisées par des circonstances déclenchantes (chirurgie, alitement prolongé, acte chirurgical, immobilisation plâtrée, contraception orale, grossesse…). À l’âge de 45 ans, selon les études, 30 à 80 % des sujets ayant une thrombophilie héréditaire ont eu un ATE, et la moitié d’entre eux ont des récidives. Dans le cas de la résistance à la protéine C, le premier accident peut survenir plus tardivement. La présence d’antécédents familiaux de thrombose, le caractère récidivant, l’âge du premier épisode thromboembo-lique avant 40 ans sont des critères qui conduisent à évoquer le diagnostic.

Risque thromboembolique des différentes thrombophilies constitutionnelles

Toutes ces thrombophilies n’induisent pas le même niveau de risque thromboembolique. Les études cas témoins, les études des apparentés porteurs ou non porteurs de la thrombophilie ont permis récemment de donner une meilleure définition du niveau de risque thromboembolique associé à ces différentes thrombophilies.

Le déficit en antithrombine est considéré comme la plus sévère des causes de thrombophilie, notamment pendant la contraception et la grossesse. Le déficit homozygote en antithrombine de type 1 est vraisemblablement incompatible avec la vie. Le déficit de type 11-HBS (défaut de liaison de l’héparine) se distingue des autres types de déficit en antithrombine par une expression clinique moins sévère.

Le déficit homozygote en protéine C peut s’exprimer dès la naissance par un purpura fulminans et des thromboses extensives dont le pronostic a été amélioré par l’utilisation de concentrés de protéine C. Des formes homozygotes à révélation tardive avec des nécroses cutanées à l’occasion de l’introduction des antivitamines K (AVK) ont également été décrites.

La résistance à la protéine C activée par mutation Arg506 ® Glu du facteur V (facteur V Leiden) est la plus fréquente des causes de thrombophilie, retrouvée chez 20 % des patients présentant des thromboses veineuses. L’expression clinique de la résistance à la protéine C activée semble moins sévère que les autres thrombophilies, avec une première manifestation thromboembolique à un âge plus avancé et souvent en présence d’un facteur favorisant. Les formes homozygotes de résistance à la protéine C activée ne sont pas exceptionnelles et sont moins sévères que les formes homozygotes des déficits en protéine C.

Deux études faites chez les apparentés des propositus ont comparé le risque thromboembo-lique lié aux différentes thrombophilies : la résistance à la protéine C activée est un facteur de risque inférieur à celui des déficits en inhibiteurs de la coagulation [6]. Le déficit en inhibiteurs physiologiques de la coagulation (antithrombine, protéines C ou S) multiplie par 10 le risque d’ATE veineux chez les sujets porteurs (incidence annuelle 10,1/1 000 chez les porteurs versus 1/1 000 chez les non-porteurs). En comparaison, le facteur V Leiden multiplie par 2,8 le risque d’ATE (incidence annuelle d’ATE de 2,8/1 000 chez les apparentés porteurs du facteur V Leiden, 0,9/1 000 chez les apparentés non porteurs). Dans cette étude, la contraception œstroprogestative associée à la présence du facteur V Leiden multiplie par 3,3 le risque d’ATE, la grossesse par 4,2, alors que la chirurgie n’est pas associée à la survenue de phlébites. Pour ces auteurs, l’enquête familiale est souhaitable dans les déficits en inhibiteurs (antithrombine, protéines C ou S). Pour la résistance à la protéine C activée, l’enquête familiale pourrait être réservée aux femmes en âge de procréer.

Une deuxième étude rétrospective faite chez les apparentés [2] retrouve le caractère plus sévère du déficit en antithrombine III : l’incidence annuelle des ATE est de 10,7/1 000 chez les patients porteurs d’un déficit en antithrombine, 5,4/1 000 pour la protéine C, 5,0/1 000 pour la protéine S, 3,0/1 000 pour la résistance à la protéine C activée et 6,7/1 000 chez les patients présentant plusieurs anomalies. Les ATE sont observés plus précocement chez les femmes, 35,1 en moyenne (8 à 81 ans), que chez les hommes 36,5 ans (10 à 69 ans).

L’hétérogénéité des manifestations cliniques dans les différentes causes de thrombophilie héréditaire peut être expliquée en partie par l’association de deux altérations génétiques et/ou l’intervention de facteurs de risque acquis. La présence de deux anomalies génétiques augmente le risque thromboembolique (notion d’anomalies multigéniques). La nature de la thrombophilie, le caractère isolé ou associé à d’autres facteurs de risque sont des éléments qui seront pris en compte dans les décisions de poursuite ou d’arrêt de traitement anticoagulant et dans la prise en charge de situations à risque comme la grossesse en particulier.

Chez qui rechercher une thrombophilie

Seront préférentiellement explorés les sujets jeunes ayant des antécédents de thrombose veineuse documentée avec ou sans facteur déclenchant (pilule, grossesse, chirurgie…), les sujets de plus de 45 ans ayant une thrombose insolite (en l’absence de cancer ou d’intervention chirurgicale), les patients présentant des thromboses veineuses récidivantes ou un accident thrombotique de localisation inhabituelle (thrombose veineuse cérébrale, thrombose intra-abdominale). Avant prescription d’œstroprogestatifs, la recherche de thrombophilie n’est actuellement conseillée que chez les femmes ayant des antécédents familiaux de thrombose.

Diagnostic biologique

Seuls le dosage spécifique des inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéines C et S), la recherche de la résistance à la protéine C activée complétée par une recherche de la mutation du facteur V Leiden, la recherche de la mutation 20210 du gène de la prothrombine, permettent le diagnostic de thrombophilie constitutionnelle ; ceux-ci ne retentissent pas sur les tests de coagulation globaux de routine. Lorsque les méthodes d’activité font suspecter un déficit (antithrombine inférieure à 80 %, protéines C ou S inférieures à 70 %), le dosage immunologique permet de distinguer les déficits quantitatifs (dosage immunologique diminué) et qualitatifs (dosage immunologique normal).

La recherche d’une résistance à la protéine C activée se fait par test de coagulation basé sur l’allongement du TCA en présence de protéine C activée. Un test positif (allongement insuffisant du TCA en présence de protéine C activée) doit être confirmé par la recherche du facteur V Leiden par technique de biologie moléculaire qui distingue de plus, avec certitude, s’il s’agit d’une anomalie hétérozygote ou homozygote.

Les dosages sont réalisés de préférence en dehors de tout traitement par les AVK et à distance de l’épisode thrombotique qui peut perturber les dosages de protéine S. L’interprétation des résultats doit tenir compte de certaines conditions (phase aiguë de la thrombose, grossesse) et des traitements en cours (héparine, anticoagulants oraux, œstroprogestatifs) qui peuvent entraîner des anomalies acquises compliquant le diagnostic d’anomalie congénitale. La transmission de ces déficits étant autosomale dominante, la recherche de la même anomalie chez les parents et dans la famille est très utile au diagnostic de déficit constitutionnel.

Traitement des accidents thromboemboliques

Chez les patients porteurs d’une thrombophilie, le traitement classique par héparine (héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire), relayé par les AVK, est celui habituellement utilisé à la phase aiguë des thromboses.

Les patients déficitaires en antithrombine peuvent présenter une relative résistance à l’héparine qui oblige à utiliser de plus fortes doses d’héparine. Le recours aux concentrés d’antithrombine est rarement nécessaire, mais il est discuté lors de la survenue de récidive thromboembolique sous traitement efficace, lors de situation chirurgicale ou d’accouchement, lorsque le risque hémorragique ne permet pas d’utiliser de fortes doses d’héparine. La perfusion de 50 unités d’antithrombine par kilogramme de poids permet d’augmenter le taux d’antithrombine de 50 à 120%. Les doses seront ensuite adaptées quotidiennement pour maintenir le taux d’antithrombine au-dessus de 80 %.

L’abandon des doses de charge d’AVK, le relais héparine-AVK prolongé sont les modalités recommandées lors de l’introduction des anticoagulants oraux depuis la découverte du déficit en protéine C. Dans les déficits hétérozygotes en protéine C (taux voisin de 50 %), le traitement par AVK ne pose pas de problème particulier. Dans les exceptionnels déficits sévères (taux inférieur à 10 %), une nécrose cutanée est fréquente en début de traitement par les AVK et peut nécessiter le recours à la perfusion de concentrés de protéine C lors de l’introduction des AVK.

Le traitement AVK est poursuivi 3 à 6 mois au minimum, en maintenant un international normalized ratio (INR) entre 2 et 3. La durée du traitement anticoagulant n’est pas encore bien définie chez les patients porteurs de thrombophilie.

Thrombophilie acquise

Syndromes myéloprolifératifs et autres pathologies hématologiques

Les syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie et thrombocytémie) et les dysglobulinémies monoclonales peuvent être à l’origine de complications thromboemboliques par l’hypervis-cosité qu’ils entraînent. Ils sont recherchés par la numération-formule sanguine et l’électrophorèse des protides. L’hémoglobinurie paroxystique (maladie de Marchiafava-Micheli) et la drépano-cytose sont recherchées devant un ATE associé à une hémolyse par un test de Ham-Dacie et cytométrie de flux, et une électrophorèse de l’hémoglobine.

Syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides est défini par la présence d’une manifestation thromboembo-lique veineuse, artérielle, placentaire, avec pertes fœtales récidivantes, associée à la présence d’un anticoagulant circulant et/ou d’un taux augmenté d’anticorps anticardiolipine.

Un anticoagulant circulant de type lupus est retrouvé chez 5 à 15 % des patients présentant une thrombose veineuse. Il est détecté sur un allongement du TCA, non corrigé par le témoin, raccourci par l’addition de phospholipides et sans inhibition spécifique des facteurs de coagulation. Les anticorps anticardiolipine, détectés par technique enzyme linked immunosorbent assay (Elisa), sont dirigés contre la p2-glycoprotéine I fixée aux phospholipides. La présence d’un anticoagulant circulant de type lupus et/ou d’un titre élevé d’anticorps anticardiolipine peut être passagère, induite par une infection, un traitement, et seule la présence de ces anomalies sur deux prélèvements faits à 6 semaines d’intervalle, associée à une complication thromboembolique, fera évoquer la présence d’un syndrome des antiphospholipides. Il peut être secondaire à un lupus ou à une autre pathologie auto-immune ou primaire. La diminution de production de prostacycline en présence de l’anticorps antiphospholipides, la diminution de l’activation de la protéine C, la diminution de l’annexine V à la surface des villosités placentaires, sont les différents mécanismes impliqués dans la physiopathologie des thromboses veineuses observées dans le syndrome des antiphospholipides.

Références

  • Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999 ; 82 : 601-609
  • Bucciarelli P, Rosendaal FR, Tripodi A, Mannucci PM, De Stefano V, Palareti G et al. Risk of venous thromboembolism and clinical manifestations in carriers of antithrombin, protein C, protein S deficiency, or activated protein C resistance: a multicenter collaborative family study. Arterioscleros Thromb Vasc Biol 1999 ; 19 : 1026-1033
  • Horellou MH, Conard J, Samama MM. Thrombophilie familiale. EncyclMéd Chir (Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris), Angéiologie, 192080, 1997 : 1-6
  • Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose (GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 27-36
  • Rosendaal FR. Risk factors for venous thromboembolic disease. Thromb Haemost 1999;82:610-619
  • Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombo-philia. Thromb Haemost 1999 ; 81 : 198-202