Mastocytoses

Mastocytoses: traitement, symptômes et causes

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Manifestantions cliniques

Elles sont secondaires à la libération des médiateurs mastocytaires et/ou à l’infiltration des différents organes et tissus.

Manifestations paroxystiques

La plus évocatrice est le flush réalisant un accès subit de rubéfaction généralisée ou limitée à la partie supérieure du corps. D’autres signes sont volontiers associés : céphalées, sensation ébrieuse, palpitations, hypotension pouvant aller jusqu’à la syncope et au décès, dyspnée, précordialgies, nausées, vomissements, diarrhée, paresthésies, parfois prurit, urticaire et bronchospasme ; plus rarement hypertension.

Les flushs durent en moyenne 15 à 30 minutes avec des extrêmes allant de quelques minutes à plusieurs heures. Malgré leur durée prolongée et l’absence de cyanose, ils sont parfois difficiles à distinguer des flushs du syndrome carcinoïde. Les flushs surviennent spontanément ou sont déclenchés par divers facteurs. Ils sont liés à la libération d’histamine et d’agents vasodilatateurs (PGD2 ou ses métabolites).

Les poussées congestives des lésions cutanées, principalement observées chez l’enfant, ont des facteurs déclenchants similaires ; leur intensité est variable, parfois à l’origine de lésions bulleuses.

Un prurit généralisé accompagne volontiers les flushs et les poussées congestives des lésions ; il est plus rarement permanent.

Manifestations dermatologiques

L’urticaire pigmentaire est la forme la plus fréquente et la plus reconnaissable, survenant à tout âge, même chez le sujet âgé ; elle réalise une éruption relativement monomorphe faite de macules ou maculopapules, présentant selon les malades une grande variabilité de la taille de chaque élément (1mm à plus de 1 cm de diamètre), de leur nombre (moins de 10 à plusieurs centaines) et de leur couleur allant du rouge violacé au brun. Les lésions à distribution symétrique prédominent sur le tronc, pouvant atteindre les membres, plus rarement le visage et les muqueuses.

La turgescence des éléments au décours du grattage réalise le pathognomonique signe de Darier, cependant inconstant, à distinguer d’un simple dermographisme parfois associé. Certaines particularités sont propres à l’âge de survenue. Chez l’adulte, les lésions sont plus souvent petites, nombreuses, planes, de teinte plus foncée. Chez l’enfant, les lésions sont volontiers de grande taille, en quantité variable, ovalaires, allongées selon les plis cutanés, de teinte brun clair, légèrement saillantes, de consistance élastique.

La forme télangiectasique appelée « telangiectasia macularis eruptiva perstans » (TMEP), considérée comme une variante de l’urticaire pigmentaire, est plus trompeuse du fait de la prédominance des lésions télangiectasiques, de la discrétion de la pigmentation et de l’absence du signe de Darier. Les lésions sont localisées principalement sur la partie supérieure du tronc. Plus fréquente chez l’adulte, elle est souvent de diagnostic histologique.

Les mastocytoses papulonodulaires comprennent trois variétés : xanthélasmoïde, multinodulaire globuleuse, tumorale, toutes observées essentiellement lors de la première enfance.

L’éruption de la mastocytose xanthélasmoïde réalise des éléments ovalaires, jaune-chamois, saillants en plateau, de consistance élastique. Le signe de Darier est inconstant alors que les poussées congestives des plaques, souvent bulleuses, sont particulièrement fréquentes. Habituellement présente dès la naissance, cette forme peut apparaître pendant les premières semaines de la vie.

La mastocytose multinodulaire globuleuse, parfois paucinodulaire, limitée à deux ou trois nodules strictement isolés, est le plus souvent multinodulaire. Elle forme alors une éruption généralisée avec de multiples éléments saillants en nodules hémisphériques de surface lisse, de consistance ferme, de la taille d’un pois à celui d’une noisette, de teinte pâle allant du rose au jaune et parfois au blanc nacré. Cette dernière teinte explique la dénomination d’« urticaria depigmentosa » parfois donnée à cette forme.

Le mastocytome, exceptionnel chez l’adulte mais très fréquent chez le petit enfant avant 3 ans, représente la troisième variété tumorale de ces mastocytoses papulonodulaires. Il s’agit d’un nodule unique, hémisphérique en dôme, brun-noir, assez ferme, simulant un histiocytofibrome, un mélanome de Spitz ou même un mélanome malin. Son diagnostic est histologique.

La mastocytose cutanée diffuse est plus rare, observée chez l’enfant ou l’adulte, caractérisée par une infiltration mastocytaire généralisée du tégument. La peau y est volontiers jaunâtre, épaissie, de consistance pâteuse. Du fait de cette coloration, de l’accentuation des lésions dans les plis de flexion et de la possibilité de petites papules, cette forme est parfois appelée « pseudoxanthomateuse ». Ailleurs, l’aspect de la peau peut être normal, érythrodermique ou pachydermique. Le prurit est parfois très intense.

Apport histopathologique

La diversité des manifestations cliniques contraste avec l’unicité de l’aspect histologique représenté par un infiltrat de mastocytes apparemment normaux et de quelques éosinophiles. Néanmoins, il n’y a pas de corrélation élevée entre les différentes présentations histologiques (infiltrat périvasculaire de la partie superficielle du derme, infiltrat en plage du derme papillaire, infiltrat interstitiel ou nodulaire) et les aspects cliniques de mastocytose. Cet infiltrat est localisé préférentiellement dans le derme superficiel autour des vaisseaux, plus rarement nodulaire et alors plus profond.

Des variantes existent suivant la forme de la cellule (ovalaire, plasmocytoïde ou d’allure fibroblastique), le siège préférentiel de l’infiltrat ou sa densité sans valeur pronostique établie. La forme la plus difficile d’interprétation est la forme TMEP car l’infiltrat mastocytaire périvasculaire n’est pas dense et parfois comparable à celui d’une dermatose inflammatoire (urticaire ou dermatite atopique). Cependant, dans ce cas, il y a un infiltrat lymphocytaire ou autre qui est classiquement absent en cas de mastocytose.

Cette difficulté illustre l’absence actuelle de valeur numérique-seuil de mastocytes par unité de surface entrant dans la définition anatomopathologique de mastocytose. L’augmentation du contenu en mélanine des couches basales épidermiques rend compte de la pigmentation. Les poussées congestives correspondent à un oedème avec possibilité de décollements bulleux.

Autres manifestations

Elles concernent l’os, l’appareil digestif, les organes hématopoïétiques, le système nerveux central.

Les localisations osseuses, en règle asymptomatiques, se manifestent surtout lors de complications : fractures des os longs (jusqu’à 10 à 20% des cas) ou tassements vertébraux (3 à 10%).

Les anomalies radiologiques sont plus souvent diffuses (85% des cas) que focales pures (5 %) ou mixtes (10 %). Les lésions diffuses sont soit condensantes prédominant sur le squelette axial, soit déminéralisantes, plus fréquemment reconnues et souvent d’allure banale, évoquant une ostéoporose. Les lésions lytiques focalisées réalisent des lacunes de taille variable, volontiers localisées sur la voûte crânienne et les os longs. Les lésions diffuses et focales peuvent s’associer, réalisant des images évocatrices de mastocytose. Le diagnostic repose sur la biopsie ostéomédullaire nécessitant certaines précautions : fixation à l’alcool, absence de décalcification, inclusion en résine plastique (méthacrylate) et coloration au bleu de toluidine et Giemsa. Par ailleurs, des formes d’ostéomalacies par diminution de l’absorption de vitamine D, notamment en cas d’atteinte digestive spécifique, ont été rapportées.

L’atteinte digestive est possible avec douleurs abdominales, manifestations cliniques les plus fréquentes. Les douleurs dyspeptiques sont significativement associées à une hypersécrétion acide gastrique basale avec une sécrétion gastrique acide maximale proche de la normale, et en endoscopie à la présence d’ulcères duodénaux ou de duodénite, sans liaison marquée avec l’histaminémie. La diarrhée est le plus souvent intermittente accompagnant les flushs, rarement chronique, alors liée davantage à une hypersécrétion gastrique acide qu’à une accélération du transit digestif, très inconstante, et/ou à une malabsorption.

Histologiquement, il existe fréquemment une augmentation non spécifique des mastocytes de la muqueuse et sous-muqueuse, et parfois une atrophie villositaire.

L’endoscopie peut visualiser ces saillies nodulaires ainsi que des lésions d’allure urticarienne.

L’hépatomégalie, fréquente, est liée à la mastocytose ou à une hémopathie associée. En règle asymptomatique, elle n’a pas de traduction biologique notable en dehors d’une élévation des phosphatases alcalines, parfois d’origine mixte hépatique et osseuse, et plus rarement des gammaglutamyl-transpeptidases. Histologiquement, existent une infiltration mastocytaire des espaces portes et/ou des travées sinusoïdales dans plus de la moitié des cas, fréquemment une fibrose portale et beaucoup plus rarement une cirrhose. Quelques observations d’hypertension portale sans cirrhose et d’ascite parfois exsudative ont été rapportées.

Une atteinte hématologique peut être en rapport avec la mastocytose ou s’associer à une éventuelle hémopathie. Une splénomégalie généralement asymptomatique avec hépatomégalie est souvent présente dans les formes systémiques. Les aspects anatomopathologiques associent une infiltration mastocytaire et une fibrose trabéculaire d’importance très variable, une fréquente éosinophilie et parfois des foyers d’hématopoïèse.

L’atteinte ganglionnaire périphérique ou profonde est moins fréquente, notée surtout dans les formes agressives ou associées à une hémopathie. L’infiltrat mastocytaire, de topographie volontiers paracorticale, s’accompagne d’une prolifération vasculaire et d’une éosinophilie, certains aspects pouvant prêter à confusion avec un lymphome T. Ailleurs, l’infiltrat envahit les follicules, voire l’ensemble du ganglion.

L’atteinte médullaire, présente dans 90% des formes systémiques, revêt un intérêt diagnostique majeur. La présence de quelques mastocytes isolés sur la ponction a une valeur limitée, étant également observée dans les mastocytoses réactionnelles.

L’atteinte histologique typique avec des nodules regroupant mastocytes, éosinophiles et lymphocytes est presque constante chez l’adulte, moins fréquente chez l’enfant. L’évolution est parfois marquée par l’apparition d’une myélofibrose marquée.

Des anomalies de l’hémogramme s’observent dans plus de 50 % des formes systémiques. L’anémie est l’anomalie la plus courante, généralement modérée, normochrome, normocytaire, avec réticulocytose basse, parfois macrocytaire. Plus fréquente en cas d’hémopathie associée, l’anémie peut aussi être liée directement ou indirectement à la mastocytose, notamment dans les formes agressives : saignement, hypersplénisme, malabsorption, voire infiltration médullaire. D’autres anomalies sont possibles, également plus souvent observées dans les formes agressives ou associées à une hémopathie : hyperleucocytose, monocytose, hyperéosinophilie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose, mastocytes circulants.

Diverses hémopathies (groupe II) ont été décrites en association avec les mastocytoses systémiques : syndromes myéloprolifératifs, syndromes myélodysplasiques, leucémies aiguës non lymphoblastiques, plus rarement lymphomes malins non hodgkiniens de divers types, neutropénie chronique, dysglobulinémie mono- ou biclonale.

Diverses anomalies cytogénétiques ont été décrites dans les mastocytoses associées à une hémopathie myéloïde, mais aussi en leur absence. La fréquence de l’association mastocytosehémopathie myéloïde est généralement interprétée comme témoignant d’une anomalie d’une cellule souche hématopoïétique commune.

Enfin, les leucémies à mastocytes (groupe IV) sont exceptionnelles, caractérisées par un pourcentage de mastocytes circulants supérieur à 10 %. Ces mastocytes, morphologiquement atypiques (lobulation nucléaire, multinucléation, hypogranularité) sont parfois difficiles à identifier, et le diagnostic différentiel délicat, notamment avec certaines leucémies myéloïdes chroniques transformées. Ces leucémies à mastocytes sont remarquables par l’absence de lésions cutanées, la fréquence des ulcères digestifs et leur résistance aux traitements. En outre, les très rares sarcomes à mastocytes rapportés dans la littérature peuvent évoluer en leucémie mastocytaire secondaire rejoignant le très mauvais pronostic de la forme primitive.

D’autres manifestations ont été décrites : neuropsychiques (comitialité, polynévrite, anxiété, troubles mnésiques, dépression) ; respiratoires (dyspnée asthmatiforme ou asthme lors des flushs, infiltration mastocytaire pulmonaire d’expression radiologique avec des images réticulaires ou des nodules pleins) ; cardiaques (tachycardie, insuffisance cardiaque, trouble conductif ou de la repolarisation avec infiltration mastocytaire myocardique et péricardique) ; syndrome sec par infiltration mastocytaire des glandes salivaires ; urinaires (cystite interstitielle, pollakiurie et instabilité vésicale par infiltrat mastocytaire).

Diagnostic

Le diagnostic se pose très différemment selon la présence de lésions cutanées et de manifestations cliniques évoquant une forme systémique.

En présence d’une mastocytose cutanée apparemment isolée confirmée histologiquement, aucun bilan paraclinique n’est justifié chez l’enfant alors que des radiographies du squelette sont systématiquement pratiquées chez l’adulte. L’existence d’anomalies radiologiques évocatrices de mastocytose conduit à pratiquer une biopsie ostéomédullaire.

Quant aux mastocytoses systémiques, la principale étape diagnostique est d’en évoquer l’éventualité. L’étape ultérieure de confirmation histologique est de difficulté variable suivant le tableau clinique. La peau est systématiquement biopsiée, même en l’absence de lésion évocatrice, du fait de la possibilité de formes diffuses inapparentes. Le diagnostic de mutation du c-kit peut être proposé dans certains centres de recherche et pourrait entrer dans le bilan systématique sur prélèvement de biopsie médullaire et/ou cutanée.

Le diagnostic biologique repose sur le dosage de marqueurs mastocytaires biochimiques et immunologiques.

On observe une augmentation de l’histaminémie et de l’histaminurie, des métabolites urinaires de la prostaglandine PGD2, de la tryptase plasmatique et d’un métabolite urinaire de l’histamine. Les dosages de ces médiateurs dans les liquides biologiques (sang et urine) sont effectués, mais ils sont peu spécifiques en raison de possibles faux positifs (en cas d’allergie) ou faux négatifs (en cas de mastocytoses non sécrétantes).

La tryptase, molécule comprenant deux chaînes alpha (protryptase) et bêta, est un marqueur mastocytaire excrété dont le taux semble corrélé à l’importance de l’infiltrat mastocytaire. Ainsi, on a souligné une certaine valeur prédictive d’atteinte systémique des patients chez 50% en cas de taux compris entre 25-75 ng/mL 50% et 100% si le taux est supérieur à 75 ng/mL.

Quoi qu’il en soit, le diagnostic de mastocytose est avant tout histocytologique. En effet, lors d’une suspicion de mastocytose de l’adulte, un examen histologique du tissu impliqué et un examen morphologique des cellules des tissus (le plus souvent, biopsie de peau et de moelle osseuse) doivent être pratiqués d’emblée. Il est assez classique d’avoir recours à la coloration au bleu de toluidine. Si l’immaturité des mastocytes ne permet pas leur identification, notamment dans le cas des formes malignes, le typage par immunocytochimie avec un anticorps monoclonal antitryptase est alors nécessaire.

Classification des mastocytoses

L’hétérogénéité des mastocytoses en fonction de leur extension et de leur pronostic explique les différentes tentatives de classification. La plus ancienne classification pour le clinicien est celle de Travis en 1988 qui a été élaborée à partir de 58 cas de mastocytoses étudiés rétrospectivement. Une révision ultérieure en 1991 à l’issue d’un consensus par Metcalfe et al a conduit à des modifications dont l’intégration des formes cutanées isolées particulièrement fréquentes chez l’enfant (tableau I). En 2000, un nouveau consensus a été publié en proposant de distinguer par des arguments cliniques, histologiques, immunohistochimiques et cytologiques, les mastocytoses cutanées des différentes formes de mastocytoses systémiques. Des critères majeurs et mineurs ont été proposés dans ce sens.

Plus récemment, une classification permettant de tenir compte de la présence ou non dans les tissus de mutations du récepteur c-kit a été proposée. Ceci apparaîtrait justifié pour la prise en charge thérapeutique optimale avec les inhibiteurs des tyrosines kinases existants ou en voie de synthèse dans le but de cibler les patients porteurs d’un certain type de mutation c-kit.

Metcalfe et al distinguent quatre groupes.

  • Le groupe I est celui des mastocytoses indolentes regroupant les formes systémiques bénignes. Ce sont les plus fréquentes (60 à 70% des cas). Les lésions d’urticaire pigmentaire sont extrêmement fréquentes, et précèdent parfois de plusieurs années, voire décennies la découverte d’une atteinte systémique. La survie à long terme n’est pas différente de celle de la population générale. L’évolution vers un autre groupe demeure exceptionnelle. Une nouvelle forme Ib appelée « smouldering » est proposée actuellement pour ce sous-groupe en raison d’un profil évolutif particulier avec survie prolongée, correspondant soit à une mastocytose systémique non diagnostiquée ancienne, soit à la préphase d’un groupe II ou IV.
  • Le groupe II (20 à 35 %) correspond aux mastocytoses associées à une hémopathie autre que la leucémie mastocytaire, qui en conditionne le pronostic.
  • Le groupe III regroupe par exclusion les mastocytoses agressives, qui comportent fréquemment des adénopathies et une éosinophilie ; les signes cutanés y sont inconstants. La survie moyenne est de 2 à 4 ans, le décès étant lié à une infiltration polyviscérale massive s’accompagnant volontiers d’une malabsorption sévère ou à l’apparition d’une hémopathie associée.
  • Le groupe IV est représenté par les rares leucémies mastocytaires caractérisées par un taux de mastocytes circulants supérieur à 10%. On en rapproche l’exceptionnel sarcome à mastocytes.

Références

[1] Longley BJ, Metcalfe DD.Aproposed classification of mastocytosis incorporating molecular genetics. Hematol Oncol Clin North Am 2000 ; 14 : 697-701

[2] Metcalfe DD. Classification and diagnosis of mastocytosis: current status. J Invest Dermatol 1991 ; 96 : 2-4

[3] Soter NA. Mastocytosis and the skin. Hematol Oncol Clin North Am 2000 ; 14 : 537-555

[4] Travis WD, Li CY, Bergstralh EJ, Yam LT, Swee RG. Systemic mast cell disease. Analysis of 58 cases and literature review. Medicine 1988 ; 67 : 345-368

[5] Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 2001 ; 25 : 519-528