Hyperprolactinemie

Hyperprolactinemie: traitement, symptômes et causes

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En près de 30 ans, depuis la première description de la technique de dosage de la prolactine dans le sérum, la pathologie de la prolactine est devenue l’un des chapitres les plus importants de l’endocrinologie de la reproduction. Chez l’homme et chez la femme en dehors de la grossesse, la prolactine est sécrétée en faible quantité. Sa concentration s’élève physiologiquement pendant la grossesse de façon à préparer la glande mammaire à la lactation.

L’hypersécrétion de prolactine en dehors de la grossesse peut provoquer une galactorrhée mais est surtout responsable de troubles des règles et/ou d’une infertilité. Du fait de sa grande fréquence dans la population générale, l’hyperprolactinémie, dont les causes sont multiples, est rencontrée de manière non exceptionnelle en pratique de médecine générale ou de gynécologie quotidienne.

Hyperprolactinémie et ses conséquences cliniques

Chez la femme

  • Galactorrhée Parfois, la galactorrhée est spontanée, notée par la femme qui la signale à son médecin. Le plus souvent (80 % des cas), elle est uniquement provoquée, découverte fortuitement par la patiente ou systématiquement à l’occasion d’un examen clinique. Sa recherche nécessite d’ailleurs une technique bien particulière : la glande mammaire doit être comprimée de façon concentrique, au niveau de l’aréole, entre le pouce et l’index d’une ou des deux mains. Cette manœuvre est suivie d’une expression concentrique du mamelon (sans pincer de façon trop vigoureuse le mamelon, ce qui risquerait d’obstruer les canaux galactophores et d’empêcher la sortie du lait). La galactorrhée, lorsqu’elle existe, n’est significative que si elle est faite de liquide lactescent contenant de la caséine et qu’elle survient à distance du post-partum. La découverte d’une galactorrhée n’est pas synonyme d’hyperprolactinémie : la grande majorité des femmes consultant pour une galactorrhée ont même une prolactinémie normale. Toutefois, toute galactorrhée impose un dosage de prolactine (plus de 10 % de femmes hyperprolactinémiques ont une galactorrhée isolée sans troubles des règles).
  • Perturbations du cycle menstruel ou infertilité Ce sont les motifs habituels de consultation amenant à prescrire un dosage de prolactine. L’aménorrhée est le signe le plus fréquent : plus de 90 % des femmes ayant une hyperprolactinémie ont une absence totale de règles (aménorrhée) ou une oligoaménorrhée (moins de 4 cycles par an) et, dans la moitié des cas, des irrégularités menstruelles ou un allongement progressif des cycles (spanioménor-rhée) avaient été notés dans les mois ou années précédant l’installation de cette aménorrhée ou de cette oligoaménorrhée. Les troubles des règles sont d’autant plus sévères que la concentration de prolactine est élevée. Toutefois, un chiffre très élevé de prolactine peut s’accompagner de faibles perturbations du cycle. L’hyperprolactinémie, en inhibant de façon plus ou moins complète la sécrétion de GnRH (gonadotrophin releasing hormone) hypothalamique et, par voie de conséquence, la sécrétion de LH (luteinizing hormone) et de FSH follicle stimulating hormone), perturbe l’ovulation et le développement du corps jaune. Ainsi s’expliquent les troubles du cycle menstruel. Les conséquences de cette inhibition gonadotrope sur la sécrétion folliculaire d’estradiol sont généralement modérées : l’imprégnation estrogénique (trophicité vaginale et sécrétions vaginales) est habituellement correcte. Il existe cependant souvent une baisse de la libido et parfois une dyspareunie liée à la sécheresse vaginale.
  • Anovulation: parfois, les règles sont bien régulières et le tableau clinique se limite à une anovulation (5% de cas environ) avec courbe de température plate, absence de sécrétion de progestérone et stérilité. On sait que 20 % des infertilités d’origine hormonale sont liées à une pathologie de la prolactine. Tout trouble des règles, à type d’aménorrhée ou d’oligoaménorrhée, toute infertilité justifie donc un dosage plasmatique de la prolactine.

Chez l’homme

L’hyperprolactinémie peut, mais cela est rare, provoquer une galactorrhée. Plus fréquemment, l’hyperprolactinémie est à l’origine, chez l’homme, de troubles sexuels à type de baisse de la libido, voire de troubles de l’érection. En fait, ces signes sont souvent négligés par le patient ou son médecin et, si c’est une tumeur volumineuse sécrétant de la prolactine qui est à l’origine de l’hyperprolactinémie, c’est plus souvent un syndrome tumoral (troubles visuels par compression du chiasma optique, céphalées) qui amène à suspecter le diagnostic. Quoi qu’il en soit, l’exploration d’un hypogonadisme chez l’homme impose un dosage de la prolactine.

Dans les deux sexes

À long terme, la persistance d’une hyperprolactinémie, du fait des conséquences qu’elle entraîne sur la sécrétion des stéroïdes sexuels, estrogènes chez la femme et testostérone chez l’homme, est responsable d’une déminéralisation osseuse. Le bilan étiologique d’une hyperprolactinémie devra donc conduire à un traitement (que celui-ci soit médical ou chirurgical) visant à normaliser la prolactinémie, ce qui restaure la sécrétion normale des gonadotrophines et donc la stimulation normale des ovaires ou des testicules.

Finalement, quand faut-il demander un dosage de prolactine ?

Les circonstances au cours desquelles il faut demander un dosage de prolactine sont résumées comme suit.

Épidémiologie de l’hyperprolactinémie

Les enquêtes systématiques faites dans la population générale indiquent que l’hyperprolacti-némie touche environ 0,38 % des adultes. Dans un tiers des cas, cette hyperprolactinémie est d’origine médicamenteuse, dans 15 % des cas elle est liée à un microadénome hypophysaire et dans près de 20 % des cas il s’agit d’une grossesse débutante (c’est l’aménorrhée associée à une galactorrhée qui avait fait demander un dosage de prolactine !).

Lorsqu’on s’intéresse spécifiquement à la population féminine, les enquêtes épidémiologiques montrent qu’une femme sur 1 000 présente un microadénome à prolactine responsable d’une hyperprolactinémie. La recherche d’une hyperprolactinémie devant des troubles du cycle chez la femme est rentable : 8 % des oligospaniomé-norrhées sont en rapport avec une hyperprolactinémie et chez 23 % des femmes consultant pour aménorrhée on trouve une hyperprolactinémie.

Physiopathologie : étiologies de l’hyperprolactinémie

Physiologie normale de la sécrétion de prolactine

La cellule lactotrope, cellule hypophysaire spécialisée dans la sécrétion de prolactine, est équipée pour fabriquer une quantité importante de prolactine. Si elle ne délivre qu’une quantité minime de prolactine en situation physiologique (conduisant à une concentration de prolactine sanguine normalement inférieure à 20 ng/mL) c’est parce

qu’elle est freinée en permanence par la dopamine, synthétisée dans l’hypothalamus, parvenant à la cellule lactotrope par le système porte hypothalamo-hypophysaire et exerçant à son niveau un tonus inhibiteur permanent.

Physiopathologie

De la sécrétion de prolactine

Les augmentations de sécrétion de prolactine par l’hypophyse peuvent relever de différents mécanismes. Il peut s’agir d’une stimulation directe de la cellule lactotrope (estrogènes) ou, plus souvent, d’une inhibition du tonus dopaminergique normalement freinateur (provoquant donc une défrénation de la sécrétion de prolactine) : c’est encore le cas des estrogènes ou des médicaments qui déplètent l’hypothalamus de sa dopamine (réserpine, alphaméthyldopa) ou encore des médicaments bloquant les récepteurs dopaminergiques de la cellule lactotrope (antagonistes dopaminergiques comme les phénothiazines type chlorpromazine, les butyrophénones, type halopéridol, le pimozide, les benzamides, type sulpiride ou métoclopramide…). C’est également le cas des substances stimulant le recaptage de la dopamine (imipramine, amphétamines). Enfin, la dopamine peut être empêchée de parvenir à l’hypophyse par une compression ou une interruption de la tige pituitaire (tumeur de la région  hypothalamohypophysaire ou section de tige pituitaire).

L’hyperprolactinémie peut également résulter d’une hypothyroïdie périphérique (qui inhibe l’activité dopaminergique et stimule la production de peptides hypothalamiques favorisant la sécrétion de la prolactine) ou d’une insuffisance rénale chronique qui diminue la clairance rénale de la prolactine.

L’hyperprolactinémie, enfin, peut être la conséquence d’une tumeur développée aux dépens des cellules lactotropes (adénome à prolactine, appelé aussi prolactinome) dont la taille peut être variable, depuis le microadénome (diamètre inférieur à 10 mm, généralement intrahypophysaire), jusqu’au macroadénome dont le diamètre est supérieur à 10 mm et qui développe parfois des extensions tumorales au-dessus (risque de compression chiasmatique), en dessous de la selle turcique ou encore latéralement, vers les sinus caverneux.

Que faire en présence d’une hyperprolactinémie ?

L’hyperprolactinémie, lorsqu’elle dépasse 20 ng/mL chez l’homme comme chez la femme, impose une stratégie diagnostique assez stéréotypée.

Un premier principe doit être rappelé d’emblée : il est inutile de se précipiter, dès la découverte d’une hyperprolactinémie sur un médicament hypopro-lactinémiant (type bromocriptine) avant d’avoir mené l’enquête étiologique. La découverte d’une hyperprolactinémie est encore, hélas trop souvent, synonyme de mise en route d’un traitement par bromocriptine ! En fait, il n’y a aucune urgence à démarrer ce traitement. La décision du traitement doit rester affaire de spécialiste. Surtout, le bilan étiologique, cherchant à mettre en évidence les causes de cette hyperprolactinémie et qui lui reste du domaine du généraliste ou du gynécologue, doit toujours précéder la décision thérapeutique.

La réalité de l’hyperprolactinémie doit être vérifiée par un contrôle de la prolactinémie dans un laboratoire d’hormonologie spécialisé offrant une technique de dosage immunoradiométrique (IRMA).

En effet, des faux positifs sont souvent observés tenant aux conditions de prélèvements (le stress augmente modérément la prolactinémie) ou tenant aux kits de dosage utilisés dans certains laboratoires non spécialisés.

La seconde étape, si la réalité de l’hyperprolacti-némie est confirmée, permet d’écarter les hyperprolactinémies de cause générale et les hyperprolactinémies d’origine médicamenteuse. La grossesse est, bien sûr, la première étiologie à éliminer : c’est en effet la première cause d’aménorrhée et de galactorrhée et même d’hyperprolactinémie (physiologiquement la prolactine augmente au cours de la grossesse).

Un dosage de phCG (human chorionic gonadotropin) est donc indispensable. L’hypothyroïdie périphérique (un simple dosage de TSH [thyroid stimulating hormone] y montrerait l’augmentation de TSH) est aussi une cause classique d’hyperprolactinémie (elle est parfois même accompagnée d’une hyperplasie de l’hypophyse visible en imagerie et pouvant en imposer à tort pour une tumeur hypophysaire !). L’hyperprolactinémie se normalisera avec le retour à l’euthyroïdie. Le contexte de l’insuffisance rénale chronique permet généralement de la relier à une hyperprolactinémie.

Un interrogatoire soigneux doit permettre enfin de s’assurer de l’absence de prise médicamenteuse susceptible d’élever la prolactinémie.

Lorsque les causes médicamenteuses ou générales d’hyperprolactinémie sont éliminées, il faut envisager la possibilité d’une tumeur de la région hypothalamohypophysaire. La classique radiographie de crâne, centrée sur la selle turcique apporte des renseignements très insuffisants par rapport aux moyens neuroradiologiques actuels. Il faut donc leur préférer (lorsque les causes générales, médicamenteuses, sont écartées, répétons-le) la réalisation d’un scanner hypophysaire, voire d’une imagerie par résonance magnétique (IRM).

Les examens neuroradiologiques (scanner ou IRM) renseignent sur le type de tumeur en cause. Ils permettent de découvrir des lésions tumorales de taille très variable. Il peut s’agir d’un microadénome intrasellaire, souvent intrahypophysaire ; la prolactinémie y est généralement modérément augmentée, entre 30 et 100 ng/mL (un microprolac-tinome est en cause dans près de 70 % des cas d’hyperprolactinémie d’origine tumorale chez la femme). À l’opposé, l’examen neuroradiologique peut révéler une volumineuse tumeur de la région hypophysaire, comprimant parfois le chiasma optique (et imposant alors la réalisation d’un examen du champ visuel et la mesure de l’acuité visuelle).

Cette volumineuse tumeur peut correspondre à un adénome à prolactine (macroprolactinome) ; l’hyperprolactinémie dépasse généralement 150 ng/mL (mais elle est parfois inférieure à ce chiffre) ; cette tumeur peut aussi correspondre à une tumeur d’une autre origine, non prolactinique (à point de départ hypophysaire ou hypothalamique) associée à une hyperprolactinémie de déconnexion hypothalamohypophysaire (la prolactine est alors toujours inférieure à 150-200 ng/mL). La distinction entre ces deux dernières étiologies : macroprolactinome ou tumeur d’une autre origine responsable d’une hyperprolacti-némie de déconnexion est difficile et justifie de faire appel au spécialiste, ce d’autant que le traitement en sera très différent.

Le rôle du médecin généraliste ou du non-spécialiste s’arrête donc à la prescription des examens neuroradiologiques. L’évaluation des autres fonctions hypophysaires, la discussion thérapeutique reviennent au spécialiste endocrinologue et/ou neurochirurgien qui travaillent généralement en tandem dans ces problèmes tumoraux hypophysaires.

Le specialiste face à ces hyperprolactinemies tumorales

Microprolactinome

S’il s’agit d’un microprolactinome, le spécialiste endocrinologue et/ou neurochirurgien précisera ses rapports avec les structures avoisinantes (parois du sinus caverneux) afin de poser au mieux les indications thérapeutiques.

Grosse tumeur

S’il s’agit d’une grosse tumeur (diamètre supérieur à 1 cm) de la région hypophysaire, il cherchera à préciser la nature de la tumeur en cause en se basant sur la valeur du taux basal de prolactine et en recourant, éventuellement, à des tests dynamiques (dosages répétés de prolactine après administration intraveineuse de TRH [thyrotropin releasing hormone] et/ou de métoclopramide). Si la prolactinémie basale dépasse 150-200 ng/ml. le diagnostic de macroprolactinome ne fait aucun

doute ! Si la prolactine est élevée mais reste inférieure à 150-200 ng/mL, se discute la possibilité d’une tumeur non prolactinique avec hyperprolacti-némie de déconnexion (dans ce cas, la prolactinémie s’élève souvent, mais pas toujours, après administration de TRH) ou celle d’un authentique prolactinome peu sécrétant.

Traitement adapté

Microprolactinome

Le choix se fera entre le traitement chirurgical et le traitement médical. Le traitement chirurgical consiste à enlever l’adénome par voie trans-sphénoïdale (à partir d’une incision sous-labiale, intervention extracrânienne permettant de n’ouvrir ni la boîte crânienne, ni la dure-mère) : il permet d’obtenir, à long terme, une guérison clinique (cycles ovulatoires normaux) dans 70 à 80 % des cas. Le traitement médical utilise des agonistes dopaminergiques. Dans plus de 80 % des cas, une prolactinémie normale et des cycles ovulatoires seront obtenus mais le traitement doit être prolongé sur une période indéfinie (son interruption provoque une remontée de la concentration de prolactine) et sa tolérance est parfois médiocre (malaises, nausées, hypotension orthostatique).

Tumeur volumineuse non prolactinique avec hyperprolactinémie

L’indication chirurgicale sera formelle. L’utilisation d’un médicament hypoprolactinémiant du type agoniste dopaminergique permettrait, certes, la normalisation de la prolactine (et le retour éventuel de cycles ovulatoires) mais ne résoudrait en rien le problème tumoral.

Macroprolactinome

Lorsque la nature prolactinique de la lésion tumorale est prouvée, en général parce que la prolactinémie est très supérieure à 150-200 ng/mL, le traitement est médical. En effet, dans ces macroprolactinomes, les résultats du traitement chirurgical sont souvent décevants (persistance, en postopératoire, d’une hyperprolactinémie car l’exérèse de la tumeur est rarement complète). Surtout, le traitement par les agonistes dopaminergiques permet, non seulement la normalisation des taux de prolactine mais, dans 70 % des cas environ, une régression souvent spectaculaire du volume tumoral (permettant de régler rapidement, s’ils existent, les problèmes visuels liés à la compression du chiasma par la tumeur). Même les neurochirurgiens préfèrent donc, à l’heure actuelle, utiliser le traitement médical lorsqu’existent de volumineux adénomes à prolactine, les résultats du traitement médical apparaissant souvent bien meilleurs que ceux du traitement chirurgical, à condition de poursuivre pour une durée indéfinie le traitement par agoniste dopaminergique, son interruption produisant une remontée de la prolactinémie et surtout une réaugmentation du volume tumoral.

Références

  • Chanson P. Traitement médicamenteux des adénomes hypophysaires. RevPrat 1996;46:1509-1513
  • Chanson P, Schaison G. Pathologie de la prolactine. In : Mauvais-Jarvis P. Schaison G, Touraine P eds. Médecine de la reproduction. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1997 : 317-339
  • Molitch ME. Prolactinoma. In : Melmed S ed. The pituitary. Cambridge : Blackwell, 1995 : 136-186
  • Molitch ME, Thorner MO, Wilson C. Management of prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 996-1000