Hypercalcémie

Hypercalcémie: traitement, symptômes et causes

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L’hypercalcémie aiguë est potentiellement mortelle. L’hypercalcémie chronique peut se compliquer d’atteintes viscérales diverses, avec notamment insuffisance rénale chronique. Il faut hospitaliser sans délai les formes sévères ou symptomatiques, et dans tous les cas, identifier la cause pour la traiter. L’enquête étiologique est parfois délicate, mais trois causes principales représentent plus de 90 % des hypercalcémies.

Rappel physiologique

Le calcium est le principal élément minéral de l’organisme. Le calcium plasmatique total n’en représente qu’une infime partie (1/1000e), schématiquement sous trois formes principales : lié à l’albumine (40 %), lié à certains anions (5 %), et libre ionisé (55 %, biologiquement seul actif).

La calcémie totale est maintenue entre 2,2 et 2,6 mmol/L. Les « entrées » sont alimentaires (absorption digestive), osseuses (résorption), et rénales (réabsorption tubulaire), tandis que les « sorties » sont urinaires et fécales. L’équilibre calcémique dépend principalement de l’action de trois hormones : calcitonine, hormone parathyroï-dienne (PTH) et vitamine D.

Diagnostic

Biologie

Le diagnostic est purement biologique et affirmé lorsque la valeur de la calcémie totale est supérieure aux normes indiquées par le laboratoire. Le plus souvent, on parle d’hypercalcémie lorsque la calcémie totale dépasse 2,6 mmol/L. Ce taux doit être interprété en fonction de l’albuminémie et du pH. En cas de variation importante de ces facteurs, le dosage de la calcémie ionisée peut être utilisé : les valeurs normales sont comprises entre 1,15 et 1,35 mmol/L. La validité du résultat suppose l’élimination de trois causes d’erreurs : erreur de dosage, erreur de prélèvement, erreur d’interprétation.

Le calcul de la calcémie corrigée (tableau II) permet de tenir compte des variations de la protidémie ou de l’albuminémie, sans avoir recours au dosage de la calcémie ionisée. Ceci permet d’obtenir un résultat fiable malgré une hyperalbumi-némie (due par exemple à une déshydratation sévère) ou une hypoalbuminémie (due par exemple à un syndrome néphrotique).

Signes cliniques

La crise hypercalcémique aiguë se voit volontiers lorsque la calcémie est supérieure à 3,5 mmol/L et/ou que son élévation a été rapide. La présentation du patient est particulièrement inquiétante (tableau III) et le trouble biologique doit être rapidement diagnostiqué de façon à débuter en urgence le traitement symptomatique. En l’absence de diagnostic, la mort survient par arrêt cardiaque en fibrillation ventriculaire.

Les hypercalcémies supérieures à 3 mmol/L sont volontiers mais inconstamment accompagnées de symptômes. Aucun d’entre eux n’est spécifique, et leur apparition dépend de la rapidité de constitution du trouble biologique ainsi que de la tolérance individuelle.

Demarche diagnostique

Les causes d’hypercalcémie sont nombreuses et variées. En pratique, trois d’entre elles rendent compte de 90 % des cas : les néoplasies, le myélome multiple, et l’hyperparathyroïdie primitive.

La cause d’une hypercalcémie peut être approchée de façon simple dans la majorité des cas. L’histoire clinique, l’examen physique, et quelques tests biologiques de première intention permettent de préciser cette cause dans 99 % des cas.

Ces explorations peuvent être conduites en ambulatoire si l’hypercalcémie est modérée et asymptomatique. L’hospitalisation est nécessaire devant toute hypercalcémie sévère et/ou symptomatique, permettant d’assurer simultanément prise en charge thérapeutique et investigations diagnostiques.

Première étape : reconnaître les trois causes dominantes

Néoplasie

Il est rare qu’une hypercalcémie soit révélatrice d’une néoplasie ; dans ces cas, la maladie cancéreuse est en règle facilement accessible au diagnostic clinique. Le diagnostic est le plus souvent porté chez des patients hospitalisés ou porteurs d’une néoplasie connue, à l’état général altéré, chez qui l’hypercalcémie est récente et volontiers sévère (> 3,5 mmol/L). Une hypercalcémie ancienne écarte a priori l’hypothèse d’une néoplasie. La reconnaissance d’anomalies radiologiques d’allure maligne (thorax, clichés osseux) ou d’un syndrome inflammatoire est habituelle.

Myélome

Le myélome multiple est associé à une hypercalcémie dans 30 % des cas. Elle est souvent majeure et peut contribuer au développement d’une insuffisance rénale. Une ostéolyse radiologique, une vitesse de sédimentation (VS) élevée, un pic d’allure monoclonale sur l’électrophorèse des protides sont évocateurs du diagnostic. L’immunofixation (sérique et urinaire) confirme la nature monoclonale de la gammapathie, tandis que le myélogrammme rattache cette dernière à un myélome, en démontrant la présence de plasmocytes tumoraux, en nombre le plus souvent très élevé.

Hyperparathyroïdie primitive

Inversement aux deux situations précédentes, une hypercalcémie modérée (< 3 mmol/L), parfois connue de longue date chez un patient ambulatoire en bonne santé apparente, est le plus souvent due à une hyperparathyroïdie primitive. Une histoire familiale d’hyperparathyroïdisme, l’évidence d’une néoplasie endocrinienne multiple, des antécédents d’irradiation cervicale, de pancréatite, une chondrocalcinose articulaire sont des arguments en faveur du diagnostic chez un patient dont l’examen physique est en règle normal. Un dosage élevé de 1-84 PTH confirme le diagnostic. Une échographie cervicale est nécessaire en préopératoire afin de tenter de repérer les glandes parathyroïdes et de localiser une tumeur (adénome 90 %, cancer 2 %) ou une hyperplasie (8 %).

Deuxième étape : éviter quelques pièges

Attention aux hypercalcémies iatrogènes

La consommation d’une dose excessive de vitamine D (per os ou en collyres) est hypercalcé-miante. Le taux circulant de 25 (OH) D3 est élevé. Malgré l’arrêt de l’intoxication, l’hypercalcémie peut persister plusieurs semaines. La calcémie doit être régulièrement surveillée au cours d’un tel traitement.

Le syndrome des buveurs de lait et alcalins n’a pas disparu m : décrit à l’époque où les ulcères gastroduodénaux se traitaient par ingestion massive de lait, ce syndrome peut se rencontrer actuellement chez des patients consommant de fortes doses de carbonate de calcium, et est éventuellement favorisé par la prise concomitante d’un diurétique thiazidique ou l’existence d’une insuffisance rénale. Les principaux risques sont la survenue d’une lithiase urinaire ou d’une néphrocalcinose avec insuffisance rénale irréversible.

Attention aux associations

La prise d’un médicament potentiellement responsable d’hypercalcémie ne doit pas faire écarter les autres diagnostics. En particulier, l’hypercalcémie découverte chez un patient prenant un diurétique thiazidique est en fait révélatrice d’un hyperparathyroï-disme sous-jacent dans 70 % des cas.

L’immobilisation stimule la résorption osseuse et s’accompagne d’une hypercalcémie parfois associée à une maladie de Paget ou un hyperparathyroï-disme primaire.

Les antécédents familiaux ne doivent pas être négligés

Des antécédents familiaux (ou personnels !) de tumeur exocrine du pancréas, d’adénomes hypophysaires ou surrénaliens doivent faire suspecter une néoplasie endocrinienne multiple (NEM) de type I ; s’il s’agit de cancers médullaires de la thyroïde ou de phéochromocytomes, on évoquera une NEM de type IIa. Bien entendu, l’hypercalcémie par hyperparathyroïdisme primaire est probable, et une prise en charge endocrinolo-gique spécialisée familiale est impérative.

Une histoire d’hypercalcémie familiale à transmission autosomique dominante peut faire en outre évoquer une « hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne», pour laquelle aucun traitement n’est usuellement nécessaire à l’âge adulte. Le seul risque réel est une hypercalcémie néonatale sévère.

Troisième étape : examens parfois utiles, de prescription spécialisée

Dans certains cas, malgré les recherches précédentes la cause de l’hypercalcémie reste imprécise. D’autres examens peuvent être effectués à titre diagnostique mais en seconde intention et en milieu spécialisé.

Dosage de la PTH rp

La synthèse de ce peptide rend compte de la majorité des hypercalcémies humorales néoplasiques. La PTH rp freine la sécrétion de PTH, mais mime la plupart de ses actions cellulaires. Le dosage est effectué chez le patient hypercalcémique dans deux circonstances principales : en présence d’une tumeur solide, surtout lorsqu’il n’y a pas de métastases osseuses ostéolytiques ; en l’absence de diagnostic étiologique évident, lorsque la PTH est basse. Outre son rôle diagnostique, la découverte

d’une PTH rp élevée a un double intérêt : l’évolution de son taux permettra de suivre la réponse au traitement antitumoral ; un taux très élevé fait craindre une survie courte et une faible réponse aux bisphosphonates.

Stock vitaminique D

Le calcidiol (25 OH D3) et le calcitriol (1,25 (OH)2 D3) devraient être mesurés lorsqu’il n’y a pas de diagnostic étiologique évident, avec des taux de PTH et PTH rp non élevés.

Dans ces cas, une élévation du calcidiol suggère une intoxication vitaminique D, tandis qu’une élévation préférentielle de calcitriol, outre une intoxication par ce produit, suggère une activité enzymatique 1-a-hydroxylase importante par une maladie granulomateuse ou un lymphome. Il est tout à fait rare que ces affections ne soient pas facilement accessibles au diagnostic au stade d’hypercalcémie.

Si le stock vitaminique D est normal, il faut alors suspecter une résorption osseuse de cause inattendue (Paget, immobilisation, thyrotoxicose), ou un une prise occulte de calcium à fortes doses.

Cytokines

L’hypercalcémie des lymphomes est volontiers en rapport avec une élévation des interleukines (IL 1 et 6) ou du TNF.

Traitement

Traitement étiologique

La suppression de la cause de l’hypercalcémie est bien entendu le traitement le plus efficace : chirurgie d’une hyperparathyroïdie primitive, chirurgie et/ou radiochimiothérapie d’une néoplasie, corticothérapie en cas de sarcoïdose.

Bien souvent la cause de l’hypercalcémie n’est pas connue au moment où le diagnostic biologique est porté. Ceci ne doit pas retarder le mise en place d’un traitement symptomatique adapté à la gravité de l’hypercalcémie et/ou des symptômes.

Traitement symptomatique

Réhydratation

Il s’agit de l’étape première et incontournable du traitement. Les hypercalcémies modérées (< 3 mmol/L) et asymptomatiques relèvent de boissons abondantes avec apports sodés. Les hypercalcémies plus importantes, en règle symptomatiques,

nécessitent une hospitalisation et la mise en place d’une perfusion veineuse, apportant au moins 2 à 3 L de solutés salés par jour. Toute hypokaliémie associée doit être corrigée.

Modifications du régime et du traitement

  • Diminuer la ration calcique : éviter lait et laitages, fromage, l’impact de cette mesure est toutefois limité.
  • Interrompre un traitement par diurétique thiazidique, vitamine D, carbonate de calcium et alcalins notamment.
  • Interrompre un traitement digitalique en cours (risque d’intoxication).

Diminuer la résorption osseuse du calcium

Calcitonine

D’origine humaine (Cibacalcine®) ou animale (Calcitar®, Calsyn®, Miacalcic®), la calcitonine inhibe la résorption osseuse de façon rapide (quelques heures) mais modérée, inconstante (20 % d’échecs), ou transitoire (échappement). Elle est donc volontiers associée quelques jours aux autres traitements, en particulier aux bisphosphonates dont le délai d’action est plus long. La posologie utilisée dans cette indication est de4à8 UI/kg/j en 2 à 4 injections (sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse). Les réactions d’intolérance (nausées, flush facial) ne sont pas rares dans l’heure qui suit l’administration, et sont efficacement prévenues par le décubitus et l’adjonction d’un antiémétique.

Bisphosphonates

Ces produits bloquent durablement la résorption osseuse et normalisent la calcémie de façon un peu différée (2 à 3 jours) mais rapide (moins d’une semaine) ; le pamidronate (Arédia ®) et le clodronate (Clastoban®) administrés par voie veineuse sont à usage hospitalier exclusif. Beaucoup d’auteurs les réservent aux hypercalcémies d’origine néoplasique, et les utilisent volontiers par la suite si un traitement d’entretien est nécessaire. Dans ce cas, l’Arédia® est administré sous forme d’une perfusion mensuelle tandis que le Clastoban® (voire le Didronel®), disponibles sous forme orale, peuvent être utilisés quotidiennement.

Mithramycine

Cet agent antibiotique et antimitotique (administré par voie veineuse) inhibe la différenciation ostéoblastique et bloque la résorption osseuse. Son utilisation est exceptionnelle de nos jours, du fait de ses effets indésirables comparativement aux bisphosphonates.

Diminuer l’absorption digestive du calcium

Une corticothérapie orale (prednisone 0,5 à 1 mg/kg/j) peut être utilement prescrite et est particulièrement efficace dans les hypercalcémies où la résorption digestive est le principal mécanisme physiopathologique impliqué : granulomatoses, intoxications vitaminiques, buveurs de lait et alcalins. Elle est peu efficace dans les autres cas, hormis le myélome multiple.

Eliminer le calcium

Diurèse forcée avec diurétiques de lanse de Henle (furosémide, bumétanide)

Ces diurétiques augmentent la calciurie de façon nette, surtout lorsqu’ils sont utilisés à forte dose par voie veineuse. Ce traitement ne se conçoit qu’en réanimation, après normalisation de la volémie et rééquilibration hydroélectrolytique. Les pertes hydrosodées sont étroitement surveillées et compensées volume pour volume.

Épuration extrarénale (hémodialyse ou dialyse péritonéale)

L’effet est immédiat et transitoire. La lourdeur de la technique fait réserver ce traitement aux formes menaçant le pronostic vital à très court terme ainsi qu’aux formes oligoanuriques.

Références

  • Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium carbonate consumption. Report of 7 patients with parathyroid hormone levels and an estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia. Medicine (Baltimore) 1995 ; 74 : 89-96
  • Bilezikian JP Management of hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1993 ; 77 : 1445-1448
  • Bilezikian JP Management of acute hypercalcemia. NEnglJMed 1992 ; 326 : 1196-1203
  • Consensus Development Conference Panel. NIH Conference.. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Consensus Development Conference Statement. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 593-604
  • Rosol TJ, Capen CC. Mechanisms of cancer-induced hypercalcemia. Lab Invest 1992;67:680-702