Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides

Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides: traitement, symptômes et causes

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Épidémiologie

Les hypercholestérolémies sont extrêmement fréquentes (17 % des adultes français ont une cholestérolémie supérieure à 2,5 g/L dans l’étude Epernon). Les études de prévention primaire (éviter la survenue d’un accident coronarien) et secondaire (éviter la récidive d’un accident coronarien) visant à réduire le LDL-cholestérol (low density lipoproteins, LDL-C) se sont multipliées depuis une quinzaine d’années, en général chez des hommes hypercholestérolémiques d’âge moyen. Les études récentes de prévention avec les statines (WOSCOPS en prévention primaire, 4S et CARE en prévention secondaire45) ont clairement démontré une réduction de la morbidité et de la mortalité coronaires, et même de la mortalité globale, mettant fin à près de 40 ans de controverse.

La transposition des résultats de ces études doit cependant rester critique. En effet, elles ciblent le plus souvent des populations à haut risque, ce qui doit faire relativiser le bénéfice attendu pour une autre population, surtout en prévention primaire. Certains sous-groupes (femmes, diabétiques, sujets âgés, hypertriglycéridémie associée) ont été peu analysés.

Les études épidémiologiques ont montré que l’hypertriglycéridémie constituait un facteur de risque uniquement en analyse univariée et non après prise en compte des autres facteurs de risque (HDL-cholestérol \high density lipoproteins, HDL-C en particulier).

À l’heure actuelle, aucune étude d’intervention n’a eu comme objectif principal l’évaluation de la baisse de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires sous l’effet d’une diminution des triglycérides (TG). Néanmoins, deux études d’intervention ont montré l’effet bénéfique d’une baisse pharmacologique des TG sur la survenue d’événements cardiovasculaires (études Helsinki Heart Study en prévention primaire et Stockholm Ischaemic Disease Study en prévention secondaire).

L’hypertriglycéridémie est au carrefour des autres facteurs de risque vasculaire qui au maximum sont réunis pour constituer le syndrome X associé à un haut niveau de risque cardiovasculaire. Les conséquences des hypertriglycéridémies sont athérogènes: hypo-HDLémie, LDL petites et denses, hyperinsulinisme et insulinorésistance. Enfin, diverses anomalies de l’hémostase, fréquemment associées, peuvent favoriser l’athérothrombose et les accidents vasculaires.

Dépistage d’une anomalie lipidique

Ce dépistage doit être réalisé devant la présence de dépôts lipidiques extravasculaires, dans l’évaluation du risque global chez un sujet ayant d’autres facteurs de risques, et a fortiori en cas de complications cardiovasculaires. Chez les apparentés de premier degré d’un sujet dyslipidémique, il est également conseillé, ainsi que chez la femme avant prescription d’une contraception orale. De façon idéale, ce bilan pourrait être demandé une fois chez tout individu entre 20 et 30 ans. S’il n’existe pas d’âge limite pour la prise en charge des dyslipidémies, il ne semble toutefois pas utile de «dépister» après l’âge de 70 ans en prévention primaire. À l’inverse, il ne faut pas interrompre un traitement efficace et bien toléré chez un sujet qui ne présente pas d’autre pathologie conditionnant son espérance de vie.

Le bilan lipidique doit être réalisé après 12 heures de jeûne à distance (2 à 3 mois) de toute affection aiguë pouvant modifier les résultats (épisode infectieux, geste chirurgical, accident vasculaire, en particulier infarctus du myocarde, accouchement).

Chez un sujet asymptomatique sans facteur de risque associé, le bilan comprend un dosage du cholestérol total (CT) et des TG.

Il est alors inutile de répéter ce bilan avant 5 ans chez l’homme de moins de 50 ans et la femme non ménopausée et avant 3 ans dans le cas contraire.

Si l’un des deux paramètres est anormal, il est justifié de demander l’« exploration d’une anomalie lipidique » : aspect du sérum à jeun (voire test de décantation en cas d’hypertriglycéridémie), CT, TG et HDL-C (par précipitation, seule méthode fiable). Ces éléments permettront de déterminer par calcul, selon la formule de Friedewald, le LDL-C (si le taux de TG est inférieur à 4 g/L).

La nomenclature actuelle de cette exploration comprend le dosage de l’apolipoprotéine B : cette cotation globale permet le remboursement du dosage du HDL-C. Le dosage des apolipoprotéines est souvent peu fiable et finalement peu utile en pratique courante en raison de problèmes de standardisation ne permettant pas de définir des « normes » et de l’absence d’objectif fixé dans le cadre de la prévention.

Pour confirmer et typer la dyslipidémie, il est conseillé de pratiquer trois dosages à 1 mois d’intervalle en période métabolique stable (régime libre non modifié par le patient et stabilité pondérale).

Les autres examens sont rarement nécessaires en pratique courante :

  • la réalisation d’un lipoprotéinogramme est inutile en cas de sérum clair et sera limitée aux hypertriglycéridémies (sérum trouble). Il permet de mieux typer les dyslipidémies et de rechercher des lipoprotéines anormales ;
  • des valeurs de lipoprotéine (a) [Lp (a)] supérieures à 0,45 g/L sont associées à un risque athérogène et surtout thrombogène accru, et elles représentent un facteur de risque indépendant. En pratique, aucune intervention diététique ou médicamenteuse n’est clairement efficace sur le taux de Lp (a). L’intérêt du dépistage est de moduler l’objectif thérapeutique, et il ne se conçoit que dans un contexte de prévention secondaire du risque coronarien ou chez un sujet ayant des antécédents familiaux d’affection coronarienne précoce. La quasi-invariabilité du taux génétiquement déterminé de la Lp (a) rend inutile le contrôle répété de ce paramètre ;
  • la réalisation d’examens spécialisés (isoélectrofocalisation des apolipoprotéines, ultracentrifugation des lipoprotéines, mesures d’activités enzymatiques, études des sous-fractions des particules HDL ou LDL) ne peut se concevoir que dans le cadre de dyslipidémies particulières ou dans le cadre de travaux de recherche.

Diagnostic des dyslipidémies secondaires et iatrogÈnes

Elles sont fréquentes (tableau I), et compte tenu du caractère asymptomatique de certaines pathologies, le bilan de base doit comporter un dosage de la TSH (thyroid stimulating hormone), des phosphatases alcalines et/ou des yGT, une créatininémie, une glycémie à jeun et la recherche d’une protéinurie à l’aide d’une bandelette. Il n’y a pas lieu de prescrire un traitement hypolipémiant, sauf en cas de persistance de l’anomalie après traitement de la cause.

Evaluation du risque cardiovasculaire global

La décision et l’objectif thérapeutiques dépendent du taux de LDL-C, des facteurs de risque vasculaire associés et de la situation de prévention primaire ou secondaire. L’élévation isolée ou associée des TG doit également être prise en compte. Un taux de HDL-C inférieur à 0,35 g/L représente un facteur de risque supplémentaire, un taux supérieur à 0,6 g/L en fait soustraire un.

Chez le sujet asymptomatique, un bilan vasculaire non invasif (électrocardiogramme de repos, voire d’effort, échographie des carotides) n’est utile que s’il s’inscrit dans une stratégie précise et doit être discuté au cas par cas. Il peut permettre de moduler l’objectif thérapeutique et de ne pas traiter une anomalie mineure quand l’état artériel est normal. Au contraire, l’objectif thérapeutique sera plus strict en cas d’athérosclérose infraclinique. L’existence d’une coronaropathie ischémique ou le cumul des facteurs de risque justifient une intervention plus rigoureuse.

Conduite à tenir devant l’élévation du cholestÉrol par augmentation du ldl-c

Affirmer le diagnostic dhypercholestérolémie pure

Le sérum à jeun est clair, le CT et le LDL-C sont augmentés, les TG sont normaux, le HDL-C est variable. Pour la décision de traiter, on ne raisonne plus sur le CT mais sur le taux de HDL-C et de LDL-C calculé.

Quand traiter ?

Une intervention diététique est justifiée en prévention primaire chez tous les patients dont le LDL-C est supérieur à 2,20 g/L. S’il existe un autre facteur de risque, le seuil sera à 1,60 g/L. Pour les patients en prévention primaire ayant au moins deux autres facteurs de risque, et de surcroît en prévention secondaire, cette intervention est proposée dès que le LDL-C est supérieur à 1,30 g/L.

En cas de résultats insuffisants après3à6moisde prise en charge diététique, un traitement médicamenteux sera indiqué :

  • chez tout patient sans autre facteur de risque gardant un LDL-C supérieur à 2,2 g/L ;
  • chez les patients en prévention primaire ayant un autre facteur de risque et dont le LDL-C est supérieur à 1,90 g/L;
  • chez les patients en prévention primaire ayant au moins deux autres facteurs de risque et dont le LDL-C est supérieur à 1,60 g/L ;
  • chez les patients ayant une maladie coronaire et dont le LDL-C est supérieur à 1,30 g/L

Comment traiter ?

Le régime est le traitement de base, comme pour toutes les hyperlipémies. Il doit être acceptable, simple à expliquer, comportant un minimum d’interdits en indiquant les priorités : diminution des apports en cholestérol, inférieurs à 300 mg/j, consommation quotidienne en lipides inférieure à 30-35 % de la ration calorique, apports en graisses saturées inférieurs à 10 % et enrichissement en graisses mono- et poly-insaturées. Il n’existe aucune restriction sur les apports glucidiques, et une consommation modérée d’alcool est autorisée.

Dans l’hypercholestérolémie pure, trois grandes classes thérapeutiques ont fait la preuve de leur efficacité et de leur innocuité à long terme.

Colestyramine (Questran®)

C’est une résine non absorbée par la muqueuse intestinale. Elle séquestre les acides biliaires, interrompt le cycle entérohépatique et augmente l’élimination du cholestérol. Elle entraîne une baisse durable des LDL, qui se traduit par un abaissement moyen du taux du CT d’environ 25 % et du taux de LDL-C d’environ 30 %. Une diminution de l’absorption de certains traitements est possible (antivitamines K en particulier), il est donc primordial de les prescrire à distance de la prise de colestyramine (au minimum 90 minutes). L’observance est rendue difficile par la fréquence d’effets secondaires bénins mais inconfortables : constipation, nausées, ballonnement, plénitude gastrique, changement du goût. L’augmentation progressive de la posologie est indispensable pour en améliorer la tolérance (commencer par un sachet de 4 g/j en augmentant de 1 sachet par jour tous les 8 à 10 jours jusqu’à la dose efficace de3à6 sachets par jour). Il est préférable de préparer le sachet à l’avance (la veille au soir). L’augmentation possible des TG fait réserver ce traitement à l’hypercholesté-rolémie pure. C’est le seul traitement autorisé chez l’enfant. Le coût journalier moyen est de 7 à 14 F pour un traitement de3à6 sachets par jour.

Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase ou statines

Ils comprennent actuellement, en France, la simvastatine (Zocor® et Lodalès®), la pravastatine (Elisor® ou Vasten®) et la fluvastatine (Lescol® et Fractal®). Ce sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme clé dans la synthèse du cholestérol (l’HMG CoA réductase), qui entraînent par rétrocontrôle une augmentation des récepteurs membranaires des LDL (dont 70 % sont hépatiques) et donc du catabolisme des LDL Ces médicaments représentent un progrès majeur dans le traitement de l’hypercholestérolémie pure : ils sont efficaces dans 95 % des cas, entraînant une baisse significative du LDL-C de 25 à 40 % ; en revanche, le HDL-C est peu modifié.

Les interférences médicamenteuses sont rares. La tolérance clinique est en général bonne, à l’exception de myalgies (invalidantes dans 5 % des cas). Biologiquement, une augmentation des transaminases hépatiques et des créatine-phosphokinases (à distance d’un effort musculaire inhabituel) est possible, imposant leur surveillance régulière (à l’instauration du traitement, puis tous les 6 mois lors des contrôles lipidiques). Une élévation des transaminases supérieure à trois fois la normale doit faire interrompre le traitement. Les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase sont contre-indiqués chez la femme enceinte, ou susceptibles de l’être, et chez l’enfant.

Ils sont efficaces en 1 prise unique au moment du repas du soir, point essentiel de l’observance à long terme. La posologie initiale est de 10 mg, avec une posologie maximale de 40 mg/j (20 à 80 mg/j pour la fluvastatine). Le coût journalier est de 7,50 F pour 20 mg de simvastatine, 7 F pour 20 mg de pravastatine, 4 et 5,20 F pour 20 et 40 mg de fluvastatine.

Dérivés desfibrates

Ils restent une alternative intéressante dans les hypercholestérolémies pures modérées en raison de leur moindre coût (1,70 à 2,80 F par jour). Ils sont à utiliser surtout si le taux de HDL-C est bas, en raison de leur action positive sur ce paramètre.

Association statine et résine

Cette association est synergique, elle sera donc utile et remarquablement efficace dans les grandes hypercholestérolémies (LDL-C > 3 g/L) si la monothérapie est insuffisante. La baisse du LDL-C peut atteindre ou dépasser 50 %. En revanche, il ne faut pas, en règle, associer les statines aux fibrates en raison du risque de potentialisation de toxicité musculaire. Dans de rares cas, notamment de dyslipidémies mixtes sévères, une telle association sera néanmoins nécessaire, sous surveillance étroite.

Conduite a tenir devant une élévation isolée ou associée des tg

Affirmer le diagnostic

On distingue en pratique:

L’hypertriglycéridémie endogène par augmentation isolée des VLDL (verylow density lipoproteins), avec une élévation dominante des TG (type IV). Le taux de CT est normal ou élevé par « entraînement» (les VLDL contiennent quatre fois plus de TG que de cholestérol).

Les hyperlipidémies mixtes (type IIb, type III): le CT et les TG sont élevés dans des proportions voisines par augmentation des particules VLDL, mais aussi des LDL (IDL [intermediate density lipoproteins], dans le rare type III).

L’exceptionnelle hypertriglycéridémie exogène de type I (hyperchylomicronémie), que nous n’envisagerons pas ici, dont la prise en charge spécialisée est exclusivement diététique (régime avec un apport lipidique limité à 10 % de l’apport calorique).

Quand traiter ?

Une hypertriglycéridémie supérieure à 10 g/L représente une « urgence » avec un risque de pancréatite pouvant justifier une hospitalisation.

Une intervention diététique est justifiée chez tous les patients dont les TG sont supérieurs à 2 g/L.

En cas d’échec ou de résultats insuffisants après 3 à 6 mois de prise en charge diététique, un traitement médicamenteux sera indiqué :

  • chez les patients gardant des TG supérieurs à 4 g/L, pour prévenir le risque de pancréatite ;
  • chez les patients gardant des TG supérieurs à 2 g/L (ou pour certains auteurs à 1,50 g/L) en cas de diabète ou d’hypo-HDLémie associés (ce qui est fréquemment le cas), car cela représente alors un risque cardiovasculaire élevé.

Les niveaux d’intervention pour une élévation associée du LDL-C sont identiques à ceux d’une élévation isolée du LDL-C.

Comment traiter ?

Dyslipidémies

Celles qui comportent une hypertriglycéridémie sont fréquentes et particulièrement sensibles à la diététique. Il est indispensable d’obtenir la réduction d’un excès de poids, des apports en glucides simples et en alcool. Il est également important d’insister sur la pratique d’une activité physique régulière.

La diététique sera adaptée en fonction de la dépendance :

  • suppression de l’alcool et limitation des fruits (sensibilité croisée entre fructose et alcool) dans la forme alcoolodépendante qui n’est pas la plus fréquente ;
  • limitation plus draconienne des sucres purs dans la forme glucidodépendante ;
  • limitation calorique chez les sujets en surpoids.

Dans les hyperlipémies mixtes, on y associe les conseils donnés dans l’hypercholestérolémie.

Traitement de première intention

Il est représenté par les fibrates de deuxième génération. Les mécanismes d’action des fibrates ne sont pas complètement élucidés, mais ils augmentent principalement l’activité de la lipoprotéine lipase (enzyme primordiale de la dégradation des particules riches en triglycérides) et diminuent la synthèse des VLDL. On observe ainsi un abaissement des VLDL et des TG d’environ 50 % et un abaissement du CT de 20 à 30 % aux dépens du LDL-C, alors que le HDL-C augmente d’environ 10 %, voire plus.

Les différents fibrates sont très proches, mais la réponse individuelle est variable et peut justifier, en cas d’échec d’un premier, l’essai d’un autre. Tous peuvent être donnés en une seule prise : Lipanthyl® 200 micronisé ou Sécalip® 300 (fénofibrate), Lipanor® (ciprofibrate 100 mg), Béfizal® 400 (bézafibrate) ou 2 gélules de Lipur® (gemfibrozil 450 mg).

Leur absorption digestive est quasi complète, leur liaison aux protéines est très importante (95 %) et peut avoir des conséquences par le déplacement d’autres molécules associées (en particulier les antivitamines K).

En pratique courante ce sont des médicaments bien tolérés. Les rares effets secondaires sont une impuissance sexuelle de physiopathologie inconnue, de rares troubles digestifs et une élévation, le plus souvent transitoire, des transaminases. De façon plus exceptionnelle, sont rapportées des manifestations cutanées allergiques et des hépatites. L’augmentation des créatine-phosphokinases et la survenue de myalgies sont très rares et le plus souvent liées à l’utilisation de posologies excessives, en particulier en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévères ou d’association avec des statines. Les fibrates restent de principe contre-indiqués chez la femme enceinte et l’enfant.

Place des huiles de poisson (Maxepa®)

Elle reste à définir. Elles peuvent être utiles dans certaines situations : chez le greffé cardiaque hypertriglycéridémique ou en cas d’anomalie hépatique gênant la prescription de fibrates ou de statines. Leur effet hypotriglycéridémiant (pouvant atteindre 30 %), par diminution de la synthèse hépatique et augmentation du catabolisme des VLDL, est net, surtout à fortes doses (6 capsules par jour), non dénuées d’inconfort digestif (nausées, éructations). L’effet potentiellement intéressant en prévention des cardiopathies ischémiques repose essentiellement sur leurs effets favorables sur la thrombose.

Statines

Les statines n’ont pas d’indication dans l’hypertriglycéridémie pure. Dans les dyslipidémies mixtes, les statines sont intéressantes si l’hypercholestérolémie prédomine. Elles peuvent permettre une baisse du cholestérol d’environ 30 %, mais une baisse plus discrète des TG (0 à 20 %), sans changement significatif du HDL-C.

Association parfois nécessaire

L’association fibrates-cholestyramine est la plus fréquemment utilisée. L’association statines-fibrates, efficace, doit être réservée aux formes résistantes en situation de risque vasculaire élevé, en raison du risque d’atteinte musculaire.

Objectif thérapeutique

Dans le cadre de la prévention des complications cardiovasculaires, l’objectif est d’obtenir un taux inférieur à 2 g/L, et idéalement inférieur à 1,50 g/L, surtout en présence de plusieurs facteurs de risque associés ou de coronaropathie. Les valeurs cibles d’une élévation associée du LDL-C sont identiques à celles d’une élévation isolée du LDL-C.

Dans le cadre d’une prévention de la survenue de pancréatite aiguë (possible si le taux de TG dépasse 10 g/L), une hypertriglycéridémie inférieure à 5 g/L permet d’être dans une zone de sécurité.

Contrôle des paramètres lipidiques

Jusqu’à l’obtention de l’objectif fixé, le contrôle des paramètres lipidiques doit être effectué tous les 2 mois environ. Une fois l’objectif « atteint et stabilisé», il n’y a pas lieu de répéter l’examen plus d’une fois tous les 6 mois. En revanche, la pratique régulière des dosages reste indispensable pour vérifier l’adhérence du patient et l’efficacité du traitement, éléments majeurs pour ces traitements indéfiniment poursuivis.

Conclusion

La prévention des maladies cardiovasculaires passe par une prise en charge précoce et efficace des facteurs de risque, en particulier lipidiques. Cette prévention doit permettre de diminuer l’incidence et l’aggravation de ces maladies et donc le coût financier qu’elles entraînent. Dans le traitement des dyslipidémies, les seuils d’intervention et les valeurs cibles dépendent du contexte clinique et des facteurs de risque associés, dont la prise en charge sera conjointe. Les arguments pour traiter les dyslipidémies sont maintenant solides et doivent emporter la conviction des médecins avant celle de leurs patients.

Références

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