Élévation des transaminases

Élévation des transaminases: traitement, symptômes et causes

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Les transaminases jouent un rôle important dans le métabolisme intermédiaire des acides aminés : ce sont elles qui catalysent le transfert d’un groupement alpha-aminé de l’alanine (alanine-aminotransférase [ALAT]) et de l’acide aspartique (aspartate-aminotransférase [ASAT]) sur le groupe alphacétonique de l’acide alphacétoglutarique, pour former des acides pyruvique et oxaloacétique. L’ ALAT (anciennement dénommée SGPT [glutamic -pyruvic transaminase]) est essentiellement localisée dans le foie, au niveau du cytoplasme des hépatocytes, et dans le muscle. L’ASAT (anciennement dénommée SGOT [glutamic oxaloacetic transaminase]) est présente dans un grand nombre de tissus : muscle, myocarde, rein, cerveau et foie.

Le dosage des transaminases se fait habituellement par spectrophotométrie. Il est spécifique, avec une limite supérieure à la normale comprise entre 30 et 50 UI/L. La variation de cette limite supérieure selon les laboratoires nécessite d’exprimer les résultats en nombre de fois la limite supérieure à la normale, pour pouvoir les comparer entre eux.

Les causes d’élévation des transaminases de loin les plus fréquentes sont les maladies du foie et des voies biliaires. Avant d’envisager les différentes hypothèses diagnostiques, il faut éliminer les élévations liées aux maladies musculaires dégénératives. Elles portent habituellement sur les ASAT et sont isolées, comme en témoigne la normalité des autres enzymes hépatiques (gammaglutamyl-transpeptidase, phosphatases alcalines). L’élévation concomitante des créatine-phosphokinases (CPK) et de l’aldolase permet d’affirmer leur origine musculaire.

On avait classiquement l’habitude de considérer qu’une élévation des transaminases étai significative lorsqu’elle était supérieure à 1,5 fois la limite de la normale. Il est probablement plus rigoureux de considérer qu’une élévation es significative lorsqu’elle dépasse la limite supérieure de la normale à plusieurs reprises

Avant d’entreprendre un bilan étiologique exhaustif, il est essentiel de pratiquer un examen clinique détaillé qui permet d’orienter la prescription des examens complémentaires. L’interrogatoire recherche la prise de médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation régulière d’alcool (à chiffrer, car même de petites quantités d’alcool pouvent induire une stéatose), et enfin la notion de variations de poids récentes. Il précise les antécédents du patient, à la recherche de facteurs de risque de contamination par le virus de l’hépatite C: toxicomanie, même ancienne, transfusions de produits sanguins avant la date de dépistage systématique (1990), tatouages ou piercing, voyages en zones d’endémie, partenaires sexuels multiples L’examen clinique s’attache à la mise en évidence :

  • de signes de maladie chronique du foie : ictère hépatomégalie, splénomégalie, angiomes stellaires érythrose palmaire, circulation veineuse collatérale ;
  • de signes d’imprégnation alcoolique chronique (évocateurs mais non spécifiques) : couperose hypertrophie parotidienne, maladie de Dupuytren.

Au terme de cet examen, on pourra s’aidei également d’une échographie hépatique à la recherche de signes évocateurs de maladie chronique du foie (hépatosplénomégalie, ascite dysmorphie hépatique, hypertension portale).

Causes d’élévation aiguë

Définition

On entend par élévation aiguë des transami-nases, une augmentation habituellement importante (supérieure à dix fois la limite de la normale), survenant dans un contexte de maladie aiguë.

Virus

L’hépatite virale aiguë est de loin la cause la plus fréquente. L’élévation est habituellement importante (supérieure à 20 fois la limite de la normale), et prédomine sur les ALAT. Il existe souvent un ictère associé, mais d’autres symptômes peuvent également être présents : arthralgies, hépatalgies, vomissements, etc. Les sérologies virales permettent de faire le diagnostic du virus en cause : IgM anti-VHA pour l’hépatite A, positivité de l’Ag HBs et des IgM anti-HBc pour l’hépatite B, PCR (polymerase chain reaction) sérique du VHC pour l’hépatite C. D’autres virus peuvent être, plus rarement, en cause : virus Epstein-Barr (EBV), Cytomégalovirus (CMV), herpès, virus delta chez les malades porteurs de l’Ag HBs, virus E chez les sujets de retour d’un voyage en zone d’endémie. L’hépatite A est toujours d’évolution bénigne. En revanche, les hépatites B et C évoluant fréquemment vers la chronicité (avec des pourcentages respectifs de 10% et 80%), elles nécessitent, pour leur suivi, une prise en charge spécialisée. Enfin, dans l’hépatite aiguë C, l’interféron semble diminuer le taux d’évolution vers la chronicité lorsqu’il est donné précocement.

Médicaments

Devant toute élévation aiguë des transaminases, il faut évoquer la possibilité d’une origine médicamenteuse. De nombreux médicaments d’usage courant peuvent être responsables d’une atteinte hépatique. Citons parmi les plus fréquemment incriminés les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antibiotiques, mais aussi l’isoniazide, les antifongiques (kétoconazole et fluconazole) et les sulfamides. Les hépatites médicamenteuses se rencontrent surtout chez les sujets âgés de plus de 50 ans, polymédicamentés. L’interrogatoire doit s’attacher à dresser une liste exhaustive des médicaments pris avant l’apparition des anomalies. Tout médicament suspect doit être arrêté afin d’éviter le risque d’évolution vers une hépatite fulminante. Il faut ensuite réunir les critères d’imputabilité : la responsabilité d’un médicament est d’autant plus probable qu’il a été introduit récemment; la normalisation des transaminases à l’arrêt du médicament suspecté est un critère important d’imputabilité.

Lithiase de la voie biliaire principale

L’élévation des transaminases est souvent importante et transitoire (48 heures). Elle accompagne la triade classique : douleurs abdominales, fièvre, ictère. Il existe souvent une cholestase associée. On peut également observer une élévation transitoire et concomitante de l’amylasémie, très évocatrice. L’échographie abdominale recherche la présence d’une lithiase vésiculaire et l’existence d’une dilatation des voies biliaires intra- et extrahépatiques, caractéristiques d’un obstacle. En l’absence de ces signes, l’échoendoscopie haute, dont la sensibilité pour la détection de la lithiase de la voie biliaire principale est la meilleure, permet de faire le diagnostic. Le traitement nécessite une prise en charge spécialisée médicochirurgicale.

Hépatite alcoolique aiguë

Elle survient le plus souvent sur une cirrhose préexistante, ce qui explique sa gravité. L’élévation des transaminases est rarement importante (inférieure à dix fois la limite supérieure de la normale), avec un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1. Elle est pratiquement toujours associée à une cholestase ictérique (avec des taux de bilirubine conjuguée souvent supérieurs à 100 ^mol/L). Dans sa forme sévère, elle réalise un tableau de cirrhose décompensée : gros foie dur à bord inférieur tranchant, angiomes stellaires, circulation veineuse collatérale abdominale, ascite, astérixis, chute du taux de prothrombine et du facteur V. La présence de douleurs abdominales et de fièvre peut simuler un tableau d’angiocholite. L’échographie abdominale permet d’éliminer ce diagnostic devant l’absence de dilatation des voies biliaires intra- et extrahépatiques et de lithiase vésiculaire. Elle nécessite l’hospitalisation en milieu spécialisé pour la confirmation du diagnostic par une biopsie hépatique par voie transjugulaire (en raison des troubles de la coagulation). La mise en route d’une corticothérapie permet de réduire de moitié environ la mortalité spontanée qui est de 50 % à 1 mois.

Toxique

Il s’agit de deux situations rares, mais qu’il faut avoir présentes à l’esprit compte tenu de leur gravité : l’intoxication aiguë par le paracétamol et

par l’amanite phalloïde. Leur présentation est celle d’une hépatite subfulminante ou fulminante associant une encéphalopathie hépatique avec des signes biologiques d’insuffisance hépatique (chute du facteur V du complexe prothrombinique en dessous de 30 %). Elles réalisent une nécrose hépatique pouvant être mortelle, et nécessitent le transfert urgent en réanimation hépatologique. Pour le paracétamol (dont les doses toxiques sont situées au-dessus de 10 g/j), il existe un antidote, la N-acétylcystéine, qui, lorsqu’il est administré précocement, permet une guérison complète.

Foie de choc

Il s’agit d’une situation rare, plus particulièrement rencontrée chez les patients hospitalisés en réanimation à l’occasion d’un bas débit ou d’un collapsus cardiovasculaire. Il existe souvent une insuffisance rénale associée. Cependant, l’hypertransaminémie est rarement au premier plan. Le traitement est celui de la cause.

Causes d’elevation chronique

Définition

On entend par élévation chronique des transaminases, une augmentation habituellement modérée (inférieure à dix fois la limite supérieure de la normale), retrouvée à plus de 6 mois d’intervalle. Il s’agit de loin de la situation la plus fréquente en pratique. L’alcoolisme, l’hépatite chronique C et la stéatose en représentent les trois grandes causes. Néanmoins, d’autres causes, plus rares mais détectables par une simple prise de sang, doivent être envisagées systématiquement, car elles sont curables. Les différentes causes à rechercher en pratique sont résumées dans la tableau 1.

Alcool

L’alcoolisme est, en France, la première cause à envisager. On peut s’aider du rapport ASAT/ALAT qui, lorsqu’il est supérieur à 1, est évocateur. L’augmentation associée de l’activité de la gammaglutamyl-transpeptidase, du volume globulaire moyen (VGM) et de la triglycéridémie,

peut également conforter le diagnostic. Enfin, la normalisation des transaminases après sevrage est un argument important pour une origine alcoolique. Néanmoins, il est parfois nécessaire de pratiquer une ponction-biopsie hépatique (PBH) pour faire le diagnostic précis du type d’hépatopathie, de la simple stéatose à la cirrhose. Celle-ci doit se faire dans le cadre d’une prise en charge spécialisée.

Virus

Même en l’absence de facteurs de risque évidents à l’interrogatoire, il faut envisager systématiquement le diagnostic d’hépatite chronique virale B ou C devant une élévation chronique des ASAT et des ALAT. On estime entre 600 000 et 1 million, le nombre de patients infectés par le virus de l’hépatite C en France. Le diagnostic est porté le plus souvent chez des patients asymptomatiques, devant une élévation modérée des transaminases (entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale) prédominant habituellement sur les ALAT. Le caractère fluctuant de l’activité sérique des transaminases, qui peut être normale à certains moments de l’évolution, nécessitant la répétition des dosages, est particulièrement évocateur. En pratique, la recherche d’anticorps sériques anti-VHC et de l’antigène HBs permet de porter le diagnostic. En cas de positivité d’un de ces marqueurs, le patient doit être adressé au spécialiste afin d’envisager la pratique d’une PBH pour évaluer l’activité de l’hépatite (il n’y a pas forcément de parallélisme avec l’activité des transaminases), et de poser l’indication d’un traitement antiviral.

Un nouveau virus, nommé G, a récemment été identifié, mais sa responsabilité dans les hépatites chroniques reste débattue. De toute façon, il n’existe pas actuellement de test sérologique fiable pour le virus G, sa mise en évidence reposant sur la détection de son ARN dans le sérum par PCR, examen indisponible en routine.

Stéatose

C’est la cause la plus fréquente d’élévation modérée des transaminases. Elle peut se rencontrer dans plusieurs situations, en dehors de l’alcoolisme, déjà traité précédemment : obésité, diabète, hypertriglycéridémie, nutrition parentérale totale, dénutrition quelle qu’en soit la cause, prise d’amiodarone ou de corticoïdes. Néanmoins, parfois, aucune cause n’est retrouvée. Le diagnostic peut être évoqué à l’échographie devant la présence d’un foie « brillant », hyperéchogène. Le diagnostic de certitude nécessite souvent le recours à une biopsie hépatique. Celle-ci montre typiquement des vacuoles lipidiques, apparaissant optiquement vides en microscopie optique, au sein du cytoplasme des hépatocytes. Très rarement, une fibrose, voire une cirrhose, peuvent être associées. Le traitement est habituellement symptomatique : régime hypocalorique et contrôle glycémique, ce qui entraîne la normalisation des transaminases.

Maladies génétiques

Trois maladies génétiques doivent être évoquées systématiquement devant un sujet présentant une élévation des transaminases : l’hémochromatose, la maladie de Wilson et le déficit en a1-antitrypsine. Ces trois pathologies peuvent être dépistées par de simples prises de sang et sont curables lorsqu’elles sont diagnostiquées précocement.

Hémochromatose

C’est la plus fréquente, touchant un sujet sur 300 environ. C’est une affection à transmission autosomique récessive, pertubant le métabolisme du fer, qui conduit à son accumulation anormale au niveau du foie et de différents organes. Cette surcharge en fer peut entraîner un diabète, des arthropathies, une pigmentation de la peau, un hypogonadisme, une insuffisance cardiaque et une cirrhose. Cette dernière se complique fréquemment de carcinome hépatocellulaire. Le diagnostic doit être suspecté devant une élévation du fer sérique, de la ferritinémie (taux supérieur à 1 000 ng/mL), et surtout du coefficient de saturation de la sidérophiline (supérieur à 72 %), qui est le test le plus sensible pour le dépistage. Une biopsie est nécessaire pour confirmer le diagnostic, par la mesure de la concentration hépatique en fer. Néanmoins, l’identification récente de l’anomalie du gène responsable de la maladie, situé sur le chromosome 6, a rendu possible l’apparition d’un test diagnostique génétique fiable. Le traitement par des saignées hebdomadaires permet d’enrayer l’évolution de la maladie lorsqu’il est entrepris suffisamment précocement.

Maladie de Wilson

C’est une affection rare du métabolisme du cuivre, à transmission autosomique récessive, qu’il faut évoquer chez un patient jeune (moins de 35 ans). L’anomalie génétique, située sur le chromosome 13, entraîne la production d’une protéine transporteuse du cuivre anormale, conduisant à l’accumulation de cuivre dans le foie et d’autres organes, en particulier au niveau du cerveau et de la cornée (anneau de Kayser-Fleischer). L’association d’une cuprurie élevée et d’une céruloplasmine basse est très évocatrice du diagnostic. Il est alors nécessaire d’effectuer une biopsie hépatique pour confirmer le diagnostic et quantifier le cuivre hépatique. La D-pénicillamine est un traitement efficace.

Déficit en a 1-antitrypsine

C’est une affection exceptionnelle se manifestant habituellement dans l’enfance. Cependant, il arrive que ce déficit soit découvert chez un adulte, devant l’association d’une cirrhose et d’une maladie pulmonaire. Le diagnostic repose sur une diminution des taux sériques d’a1-antitrypsine, avec un phénotype pathologique (ZZ). La biopsie hépatique est indiquée pour mettre en évidence la présence d’inclusions PAS+ (acide périodique Schiff) intrahépatocytaires. Au stade de cirrhose, il n’existe pas de traitement spécifique en dehors de la transplantation.

Hépatite auto-immune

Elle touche le plus souvent des femmes jeunes (sex-ratio : un homme pour quatre femmes ; âge : entre 20 et 40 ans). Des manifestations auto-immunes extrahépatiques sont souvent présentes : thyroïdite, arthrite, rash cutané. Une hypergammaglobulinémie importante (pouvant excéder 30 g/L) est très évocatrice. Enfin, l’activité sérique des transaminases peut être franchement élevée (supérieure à dix fois la limite de la normale), simulant une hépatite aiguë. Le diagnostic est attesté par la présence d’autoanticorps sériques (anticorps antinucléaires, antimuscles lisses ou anti-LKM1) à des taux significatifs. Néanmoins, la pratique d’une

biopsie hépatique est indispensable pour évaluer le degré et la sévérité de l’atteinte inflammatoire hépatique et l’existence d’une cirrhose (souvent déjà présente au moment du diagnostic). Ces patients doivent donc être adressés au spécialiste, en vue d’un traitement spécifique (corticothérapie, immunosuppresseurs).

Causes extrahépatiques

Quelques maladies extrahépatiques peuvent être à l’origine d’une élévation des transaminases, en particulier l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie. Des cas d’augmentation des ALAT seules après contusion ou exercice musculaire intense ont été rapportés, mais l’élévation concomitante des CPK permet d’orienter vers l’origine musculaire de celle-ci.

Enfin, une cause rare d’élévation persistante de l’ASAT est la macro-ASAT, complexe d’ASAT et d’immunoglobulines.

Prise en charge spécialisée et biopsie hépatique

La plus grande partie du bilan étiologique d’une élévation des transaminases peut être réalisée par le médecin généraliste. Lorsque le diagnostic d’hépatite chronique virale B ou C est posé, ou celui de maladie génétique ou auto-immune suspecté, une prise en charge spécialisée est nécessaire. Une biopsie hépatique est indiquée, soit pour confirmer le diagnostic, soit pour évaluer la gravité histologique de la maladie avant d’initier un traitement spécifique. Le patient devrait également être confié au spécialiste lorsque, au terme du bilan étiologique de débrouillage, aucune cause évidente n’est retrouvée. L’indication de la biopsie n’est pas systématique. Elle résulte d’une concertation entre le spécialiste, le généraliste et le patient. Elle peut être modulée en fonction de l’âge du patient, de son état et de son anxiété, et enfin de l’importance et de la durée de l’élévation des transaminases. En pratique, si cette élévation est supérieure à trois fois la limite de la normale depuis plus de 6 mois, une biopsie semble légitime. Dans les autres cas, l’indication se discute au cas par cas. Lorsque l’on décide de surseoir à la biopsie, il est raisonnable de suivre le patient régulièrement et de le réévaluer semestriellement.

Conclusion

Chez un patient asymptomatique qui présente une élévation chronique des transaminases, le bilan étiologique initial, réalisé par le médecin généraliste, doit s’attacher à la recherche d’un alcoolisme, de facteurs de risque de contamination virale et d’une prise de médicaments hépatotoxiques, et à apprécier l’importance de la surcharge pondérale. Un examen clinique soigneux recherche des signes de maladie chronique du foie. Les tests de biologie courante, couplés à une échographie, permettent le diagnostic des causes virales, auto-immunes, génétiques et métaboliques. Si, au terme de ce bilan, le diagnostic étiologique n’est pas évident, le patient doit être adressé à un spécialiste. Les indications de la biopsie hépatique sont posées au cas par cas.

Références

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