Élévation des phosphatases alcalines

Élévation des phosphatases alcalines: traitement, symptômes et causes

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Les phosphatases alcalines (PAL) sont des iso-enzymes membranaires regroupant les PAL non spécifiques de tissu (foie et os), les PAL placentaires, les PAL intestinales et les PAL des cellules germinales. Leur fonction est mal connue. Cependant, leur présence chez de nombreuses espèces et leur grande conservation au cours de l’évolution font suspecter un rôle fondamental de ces enzymes dans un processus biologique.

En pratique clinique courante, le dosage de l’activité de la PAL est réalisé dans le sérum. Comme toute activité enzymatique, les valeurs normales dépendent de la technique utilisée dans le laboratoire, du pH, de la température et du substrat. Pour la PAL, elles dépendent aussi de l’âge du sujet (plus élevées chez les enfants et adolescents du fait de la croissance osseuse) et de l’état physiologique (augmentation au cours du troisième trimestre de la grossesse à cause de la PAL d’origine placentaire). Le dosage de l’activité sérique ne permet pas de reconnaître les différentes isoformes. Il existe cependant des techniques biochimiques permettant de les séparer. À l’état basal, la moitié de l’activité de la PAL sérique est d’origine hépatique.

En pratique courante, la découverte d’une élévation de l’activité de la PAL sérique doit faire évoquer une pathologie hépatique, plus particulièrement biliaire, ou une pathologie rhumatologique. L’examen utilisé en pratique courante pour orienter les investigations vers une maladie hépatique est le dosage de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase (y-GT). Cette enzyme est plus sensible que la PAL pour le dépistage d’une maladie du foie. Le dosage des 5′-nucléotidases n’est plus effectué en pratique, à cause de son manque de sensibilité. Une élévation isolée de la PAL, sans augmentation de la y-GT, oriente en premier lieu vers une pathologie rhumatologique.

Elévation de l’activité des pal au cours des maladies hépatobil aires

Signification

La PAL hépatocytaire est une enzyme membranaire, localisée principalement au pôle canaliculaire de l’hépatocyte. Au cours des

syndromes de cholestase, la PAL est induite par les acides biliaires (dont la concentration augmente dans le sérum et dans le foie). Elle est exprimée sur toute la surface de l’hépatocyte (membrane canaliculaire et membrane sinusoïdale) et son activité augmente dans le sérum.

L’activité de la PAL peut augmenter au cours de toutes les maladies hépatiques. Cependant, une élévation supérieure à trois fois la normale est très évocatrice d’une maladie biliaire. Au cours des maladies du foie, l’activité de la y-GT sérique est constamment élevée, sauf au cours des exceptionnelles cholestases intrahépatocytaires).

L’examen indispensable, lorsque l’on suspecte une élévation de la PAL d’origine hépatique, est l’échographie hépatique. Elle permet de diagnostiquer une dilatation des voies biliaires intra-ou extrahépatiques, une hépatomégalie homogène ou non, de donner des arguments en faveur d’une maladie chronique du foie (circulation collatérale abdominale, splénomégalie, dysmorphie hépatique), de déceler la présence d’une tumeur pancréatique, d’adénopathies intra-abdominales. Dans la majorité des cas, elle permet de faire la différence entre une cholestase extra- et intrahépatique (cholestase canalaire, cholestase intrahépatocytaire).

Élévation de l’activité des PAL associée à un tableau clinique particulier

Maladie biliaire

L’association d’une douleur hépatique, d’un prurit, d’un ictère, d’une fièvre, doivent faire évoquer une maladie biliaire. Ces signes cliniques peuvent être associés ou isolés. Biologiquement, on observe un syndrome de cholestase (augmentation de l’activité de la PAL, de la y-GT, parfois associée à une élévation de la bilirubinémie conjuguée, de la cholestérolémie et une diminution du taux de prothrombine, sans diminution de l’activité du facteur V). L’échographie abdominale oriente le diagnostic. Le tableau I résume les causes de maladies biliaires les plus fréquentes.

Cholestase extrahépatique

Un obstacle au niveau des voies biliaires extrahépatiques se traduit échographiquement par une dilatation des voies biliaires extra- et intrahépatiques.

Cirrhose ou maladie chronique du foie

Quelle qu’en soit la cause, une cirrhose peut s’accompagner d’une élévation de l’activité de la PAL. En présence de signes évocateurs de cirrhose [ascite, hypertension portale (varices œsophagiennes), insuffisance hépatocellulaire (hypoalbuminémie, diminution du taux de prothrombine et de l’activité sérique du facteur V, hyperbilirubinémie)], le diagnostic positif sera confirmé par la biopsie hépatique. Cependant, la cirrhose ne s’accompagne pas obligatoirement de signes cliniques ou biologiques évocateurs. Elle peut être de découverte fortuite à l’examen histologique du foie. Une cirrhose associée à une élévation des PAL supérieure à trois fois la normale doit faire évoquer, en premier lieu, une origine biliaire (cirrhose biliaire secondaire ou primitive, cholangite sclérosante primitive).

Cytolyse aiguë

Une élévation de la PAL importante (supérieure à deux fois la normale) au cours d’un épisode d’élévation brutal et important (supérieur à dix fois la normale) de l’activité des transaminases n’est pas courante. Elle doit faire, en premier lieu, évoquer la migration d’un calcul biliaire à travers le sphincter d’Oddi. Le tableau classique de douleur biliaire précédent l’élévation des transaminases n’est pas toujours retrouvé. Pour faire le diagnostic, on doit s’aider:

  • d’un dosage de l’amylase et de la lipase, dont l’élévation est en faveur d’une réaction pancréatique associée à l’arrêt du calcul dans l’ampoule de Vater ;
  • d’une échographie hépatique, qui peut montrer une lithiase dans la voie biliaire ou une dilatation de la voie biliaire.

Cependant, l’échographie abdominale peut aussi être normale ou ne retrouver qu’un calcul vésiculaire. Dans ce cas, le diagnostic peut être fait par l’échoendoscopie et/ou la cholangiographie rétrograde.

Les autres causes de cytolyse aiguë associées à une élévation importante des PAL sont plus rares. Il s’agit essentiellement des hépatopathies auto-immunes dans leur forme frontière avec la cirrhose biliaire primitive et de certaines hépatites médicamenteuses (dextropropoxyphène, chlorpromazine, macrolides, acide clavulani-que-ampicilline…).

Altération de l état général, amaigrissement, fièvre et hépatomégalie associés à un syndrome inflammatoire biologique

Ces signes cliniques et biologiques, parfois associés à un ictère, sont évocateurs d’une pathologie néoplasique ou d’une granulomatose hépatique. L’échographie abdominale sera l’examen de choix. Une dilatation des voies biliaires extrahépatiques oriente vers une maladie néoplasique d’origine pancréatique.

Elévation de l’activité sérique des pal au cours des maladies osseuses

Signification

Chez le sujet sain, les PAL osseuses et les PAL hépatiques représentent chacune près de 50% de l’activité totale des PAL sériques. Leur structure est très proche car elles sont codées par le même gène et ne diffèrent que par des modifications post-traductionnelles. Il est possible, en utilisant les anticorps monoclonaux, de doser spécifiquement l’isoenzyme osseuse des PAL. Ce dosage n’a cependant pas d’intérêt clinique pratique.

Le remodelage osseux est la résultante de deux activités cellulaires étroitement liées : les ostéoblastes qui élaborent l’os jeune (apposition puis minéralisation de la matrice protéique), et les ostéoclastes qui résorbent l’os vieilli. Seuls les ostéoblastes possèdent l’activité PAL : ces enzymes tiennent un rôle fondamental dans la minéralisation du tissu osseux. Elles sont un marqueur du remodelage osseux, et plus précisément de l’activité ostéoblastique, ou de la formation osseuse.

Variations physiologiques

La puberté est la période de croissance osseuse maximale, où près de 50 % de la masse osseuse est acquise. L’activité ostéoblastique est alors intense et les PAL s’élèvent. Ainsi, les taux sériques peuvent dépasser les normes usuelles établies chez l’adulte, sans excéder cependant deux fois la normale.

La ménopause est aussi une période d’accélération du remodelage osseux, mais plus aux dépens de la résorption que de la formation. Les PAL sériques atteignent alors volontiers les normes supérieures, mais les dépassent rarement.

Maladies osseuses avec augmentation des phosphatases alcalines

L’augmentation des PAL, au cours d’une maladie osseuse, témoigne de l’intensification de la formation osseuse ou de la fonction ostéoblastique.

Maladie de Paget

C’est la maladie la plus fréquente (10 % de la population à 80 ans). C’est aussi celle au cours de laquelle les PAL sont les plus élevées. Il existe une corrélation significative entre les taux de PAL et l’extension de la maladie évaluée en scintigraphie osseuse. Les PAL sont aussi le meilleur marqueur de l’évolution de la maladie. Au cours de la prise en charge thérapeutique, leur dosage régulier permet d’évaluer la réponse et d’adapter le traitement.

En pratique, si les PAL sont très élevées et le sujet peu symptomatique, voire asymptomatique, on s’orientera volontiers vers une maladie de Paget. La scintigraphie osseuse est un bon examen de dépistage. Chaque foyer d’hyperfixation doit faire l’objet d’une radiographie standard pour confirmer le diagnostic.

Métastases osseuses condensantes (cancers de la prostate et du sein)

Elles peuvent s’accompagner d’une augmentation des PAL qui reflète la construction osseuse excessive.

En pratique, les métastases osseuses sont volontiers révélées par des douleurs chez un sujet à l’état général altéré. Les marqueurs tumoraux (PSA pour le cancer de la prostate et CA 15-3 pour le cancer du sein) sont alors exceptionnellement normaux.

Ostéomalacie

Au cours de l’ostéomalacie, les ostéoblastes sont actifs mais impuissants à minéraliser correctement l’os. L’augmentation des PAL caractérise les différentes formes d’ostéomalacie :

  • ostéomalacie par carence en 25 (OH) vitamine D3 (carence d’apport, malabsorption) ;
  • ostéomalacie vitaminorésistante (défaut de production ou résistance à la 1-25 (OH)2 vitamine D3);
  • ostéomalacie par fuite rénale du phosphore (forme familiale liée à l’X, syndrome de Fanconi, acidose tubulaire, tumeur mésenchymateuse).

En pratique, l’ostéomalacie est souvent responsable d’un tableau de douleurs diffuses. Le diagnostic est évoqué sur les radiographies (hypertransparence du squelette et stries de Looser-Milkman) et confirmé par le dosage de la calcémie, la phosphorémie et la 25 (OH) vitamine D3 qui est effondrée. Les autres causes d’ostéomalacies sont rares.

Hyperparathyroïdie primitive et secondaire

L’hyperparathyroïdie primitive par adénome parathyroïdien, ou plus rarement par hyperplasie des glandes, est le plus souvent diagnostiquée à un stade précoce grâce à l’automatisation du dosage de la calcémie. L’augmentation des PAL se voit dans les formes cliniques d’ostéite fibrokystique, où les taux de parathormone atteignent dix fois la normale. Ces formes représentent actuellement moins de 5 % des patients.

L’augmentation des PAL est aussi un stigmate des grandes hyperparathyroïdies secondaires qui peuvent survenir au cours de l’ostéodystrophie rénale des hémodialysés chroniques.

En pratique, le diagnostic d’hyperparathyroïdie est porté grâce au dosage conjoint de la calcémie, de la phosphorémie, de la créatininémie et de la parathormone.

Fluorose osseuse

Elle résulte d’une intoxication prolongée par de fortes quantités de fluor. Les principales causes d’intoxication fluorée sont : apport hydrique excessif en eau richement fluorée (Saint-Yorre Royale), fluorose tellurique ou industrielle, fluorose iatrogène (acide niflumique et fluorure de sodium). Le fluor est, en effet, un puissant anabolisant des ostéoblastes.

Les ostéoblastes, ainsi stimulés, voient leur activité PAL augmenter. Malheureusement, cette stimulation excessive conduit à la formation d’un os de mauvaise qualité et de moindre résistance.

En pratique, la fluorose peut être source de douleurs osseuses et de fractures. Elle se caractérise par une ostéocondensation diffuse. Le diagnostic est confirmé par le dosage de la fluorurie des 24 heures ou par la biopsie osseuse.